Xenotrasplantes: ¿se puede vivir con un órgano trasplantado de otra especie animal?

Dr Fernando Peláez, director del Programa de Biotecnología del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Madrid.

El trasplante de órganos es una estrategia terapéutica habitual en la medicina moderna. En situaciones en las que un determinado órgano presenta un mal funcionamiento que puede poner en riesgo la vida de un paciente, sustituir este órgano enfermo por uno nuevo puede representar una solución, a veces la única solución posible. Todos estamos acostumbrados a oír hablar de los trasplantes de órganos como riñón, hígado, pulmones, corazón, entre otros, y es posible que muchos conozcamos personas que han tenido que pasar por estas intervenciones para resolver su situación médica. Es igualmente bien sabido que España está en una situación particularmente privilegiada en el ámbito de los trasplantes, con un sistema muy eficiente de gestión que nos sitúa entre los países líderes a nivel internacional en la aplicación de esta alternativa terapéutica.

Sin embargo, esta estrategia presenta una limitación importante, como es la disponibilidad de órganos. Por ejemplo, en EEUU se estima que hay más de 100.000 personas esperando recibir un trasplante de riñón. No es sólo que el número total de donantes sea muy inferior a la demanda, también está el problema añadido de que el órgano tiene que ser compatible con el paciente desde el punto de vista inmunológico. Habitualmente hay que esperar a encontrar un donante compatible, y en ocasiones puede llegar el trasplante cuando ya es demasiado tarde. Los factores que determinan la compatibilidad entre el órgano donado y el paciente están bien estudiados (los denominados “complejos de histocompatibilidad”) y permiten seleccionar el órgano con más probabilidades de éxito, pero aun así, el riesgo de rechazo por parte del sistema inmunitario del paciente trasplantado es el principal factor de fracaso de este tipo de intervenciones. De hecho, a los pacientes trasplantados se les administra de por vida fármacos inmunosupresores, que disminuyen sus defensas, para reducir ese riesgo.

Por tanto, disponer de órganos que no dependieran de las personas que fallecen habiendo dispuesto su voluntad de donar (ellos o sus familiares), y que tuvieran una compatibilidad más o menos garantizada, sería un avance radical.

Una de las opciones que se está explorando más activamente en este terreno en la actualidad es lo que se denominan los “xenotrasplantes”, es decir, utilizar órganos de origen animal para ser trasplantados en humanos. La idea no es precisamente novedosa, ya en 1963 se trasplantó un riñón de chimpancé en una paciente que sobrevivió 9 meses. Sin embargo, este éxito fue excepcional, en general la supervivencia de los pacientes en los que se intentó este procedimiento fue de unas pocas semanas (por ejemplo, en 1984 se trasplantó a un recién nacido un corazón de babuino, y sobrevivió 20 días). Finalmente se estableció una moratoria en el uso de primates como fuente de órganos, principalmente debido al riesgo de trasmisión de enfermedades propias del animal al receptor del órgano, y se abandonó esta estrategia. Desde entonces el campo entró en un estado de relativo letargo, pero en los últimos pocos años ha habido avances realmente espectaculares.

El abordaje de los xenotrasplantes presenta numerosos retos y dificultades. Por un lado, el órgano del animal escogido debe presentar un tamaño y funcionalidad semejantes a la del humano, lo cual excluye a muchas especies animales. Pero además, si un trasplante de un ser humano a otro ya presenta problemas de compatibilidad inmunológica, es obvio que el trasplante de órganos entre especies distintas solo puede exacerbar estos problemas. Aun así, la biotecnología ha sido capaz de generar estrategias que permiten abordar con éxito estos retos.

En concreto, las tecnologías que permiten la modificación genética de especies animales hacen posible generar animales más “compatibles” con el ser humano como donantes de órganos. La estrategia de mayor éxito en tiempos recientes se ha basado en la manipulación genética de cerdos en los que se han modificado una serie de genes, eliminando algunos y sustituyendo otros por sus homólogos humanos, para aumentar la compatibilidad con el ser humano. El cerdo (Sus scrofa) es en teoría una prometedora fuente como órganos para el trasplante, debido a que su fisiología es en general similar a la de la especie humana, su tamaño es parecido (en este caso, el tamaño importa) y se puede criar con relativa facilidad en condiciones de asepsia para garantizar hasta cierto punto la ausencia de microorganismos patógenos.

Uno de los principales obstáculos hallado al utilizar órganos porcinos es la rapidez fulminante con la que se genera un rechazo agudo del órgano, según se observó cuando se hicieron los primeros de estos trasplantes en modelos animales de primates. Esto se debe fundamentalmente a la abundancia en las células del cerdo de glicoproteínas conteniendo alfa-galactosa. La alfa-galactosa es un tipo de azúcar (semejante a la glucosa) que no está presente en células humanas (ni en primates) pero que se asemeja a moléculas propias de muchos microorganismos patógenos. Es por ello que los humanos tenemos altos niveles de anticuerpos contra estas moléculas, y esos anticuerpos son los que orquestan una reacción aguda de rechazo contra el órgano. Este obstáculo se consiguió eliminar en 2002, cuando se generó el primer cerdo manipulado genéticamente que carece de estos residuos de alfa-galactosa. Sin embargo, este no es el único cambio necesario que hay que realizar si se quiere maximizar las posibilidades de éxito.

Así, la empresa eGenesis ha desarrollado un modelo de cerdo en que han editado hasta 69 genes (usando la tecnología de edición génica CRISPR-Cas9), en el que se han realizado cambios de varios tipos. Por un lado, se han eliminado 3 genes implicados en la síntesis de esos residuos de alfa-galactosa y otras moléculas similares que provocan el rechazo agudo. Además, se han insertado 7 genes humanos implicados en la regulación de la inmunidad, la inflamación y la coagulación, se ha anulado el gen de la hormona del crecimiento para evitar que el órgano crezca demasiado tras el trasplante y se han inactivado ciertos retrovirus endógenos porcinos para evitar su transmisión al paciente. Dada la complejidad de realizar tantos cambios genéticos, cuya relevancia tampoco está totalmente definida, otras empresas han optado por un número menor de cambios. Así, por ejemplo, Revivicor ha desarrollado un modelo con “sólo” 10 cambios genéticos. Utilizando estos modelos animales se han conseguido en los últimos años resultados verdaderamente llamativos que han recibido bastante atención por parte de los especialistas e incluso de los medios de comunicación generalistas.

Por ejemplo, el modelo de cerdo desarrollado por eGenesis ha sido utilizado con éxito en trasplante de riñón en macacos. Cinco de los más de 20 macacos trasplantados sobrevivieron más de 1 año, y uno de ellos hasta 2 años, lo cual representó todo un record en el ámbito de los xenotrasplantes. Estos resultados se publicaron a finales de 2023, aunque el trabajo obviamente se había iniciado varios años antes.

Por otro lado, desde 2021 se han llevado a cabo varios experimentos en los que se han trasplantado riñones o corazones del modelo de cerdo desarrollado por Revivicor en pacientes humanos en estado de muerte cerebral, donados por sus familias con fines de experimentación, y mantenidos con ventilación asistida. Este es un modelo que permite estudiar la viabilidad de los órganos tras el trasplante, así como los posibles problemas de rechazo, y optimizar los procedimientos para aumentar las probabilidades de éxito al llevarlo a pacientes reales. Los experimentos realizados fueron satisfactorios desde el punto de visto de que se pudo mantener la correcta funcionalidad del órgano trasplantado, y no se observó un rechazo agudo. Sin embargo, también es cierto que estos trasplantes se mantuvieron durante relativamente poco tiempo (desde una semana hasta dos meses) por lo que no se han estudiado los efectos a largo plazo.

El mismo abordaje se ha utilizado para trasplantar un hígado en un paciente clínicamente fallecido, que se mantuvo en funcionamiento normal durante el tiempo previsto en el experimento (10 días) sin síntomas aparentes de rechazo. En este caso se utilizó un cerdo en el que se habían realizado 6 modificaciones genéticas. Dada la complejidad de las funciones que desempeña el hígado y las diferencias entre especies, las expectativas no son tanto de poder trasplantar hígados para que permanezcan en el paciente a largo plazo (como si que se esperaría poder hacer en el caso de riñón y corazón), sino más bien como sistemas de perfusión ex vivo a utilizar por periodos cortos de tiempo en pacientes con fallo hepático que necesiten un apoyo para permitir a su propio hígado regenerarse, o a la espera de un trasplante humano.

Finalmente, y esto es lo más interesante, se han realizado ya varios trasplantes de órganos de cerdo en pacientes vivos, en concreto desde 2022 se han trasplantado 4 pacientes, dos corazones y dos riñones. En todos los casos los trasplantes fueron inicialmente exitosos y los órganos funcionaron correctamente tras el trasplante, pero la evolución de los pacientes no fue la que se esperaba, principalmente habida cuenta del éxito observado con los experimentos con modelos de macaco ya comentados.

Así, el primer paciente trasplantado con un corazón porcino (David Bennet, varón de 57 años) falleció a los 60 días, mientras que el segundo (Lawrence Fawcett, 62 años), lo hizo a los 40 días tras ser trasplantado. Ambos recibieron corazones de cerdos miniatura desarrollados por la empresa Revivicor. En el caso de Bennet, se produjo una infección tras el trasplante que requirió un tratamiento con anticuerpos, y se piensa que ese tratamiento pudo estimular el sistema inmune del paciente y provocar el rechazo. Además, se detectó en el corazón trasplantado un virus porcino (citomegalovirus), que no se había detectado antes de trasplantar, aunque no está claro si esto tiene relación con el fracaso del órgano. En el caso de Fawcett, también se produjo un inesperado rechazo del corazón trasplantado, a pesar de una evolución inicial satisfactoria.

Por otra parte, hay que considerar que los pacientes que han sido sometidos a estos procedimientos están realmente muy enfermos, pues estas intervenciones se han autorizado solo como de “uso compasivo” en situaciones en que no existe ninguna otra alternativa. De hecho, el primer paciente al que se ha trasplantado un riñón (Richard Slayman, de 62 años), en este caso usando el modelo de eGenesis, parece que murió (y como en los casos anteriores, apenas dos meses después del trasplante) por una causa no relacionada, ya que el riñón funcionaba correctamente en el momento de la muerte el pasado mes de mayo. Sin embargo, el paciente estaba ya diagnosticado de una enfermedad cardiaca grave antes del trasplante.

El último y muy reciente caso de trasplante de riñón tuvo lugar el pasado 12 de abril. En este caso, a la paciente (Lisa Pisano, de 57 años) se le trasplantó el timo junto con el riñón. La expectativa es que el timo, un órgano implicado en la maduración de las células del sistema inmune, pudiera de alguna forma “entrenar” al sistema del paciente para ayudarle a reconocer como propio al órgano trasplantado. En este caso el cerdo solo había recibido una modificación genética, lo cual también podría simplificar el proceso, en comparación con los otros modelos mencionados. Lamentablemente, debido a problemas relacionados con una muy deficiente función cardiaca (la paciente tenía una bomba mecánica implantada), ha sido necesario retirar el riñón trasplantado tras 47 días por falta de funcionamiento, si bien la buena noticia es que no parece haber habido un rechazo. La paciente ha sobrevivido a la cirugía y se encuentra nuevamente en diálisis.

En resumen, como argumentan los médicos que han participado en estos procedimientos, los xenotrasplantes pueden proporcionar esperanza a los pacientes y sus familias. Aunque ciertamente todavía queda un largo camino hasta que sean una realidad en la práctica clínica habitual, está claro que se trata de una vía de investigación muy activa que en el futuro pueden llegar a proporcionar una fuente alternativa de órganos que permita resolver al menos parcialmente la escasez de órganos de origen humano.