Tabaco, alcohol y cáncer oral: lecciones aprendidas desde una enfermedad rara

Dr. Jordi Surrallés
Director Científic IIB Sant Pau
Catedràtic de Genètica UAB
Professor ICREA Acadèmia, UAB
IP Grup CIBERER/ IP Grup Recerca IIB Sant Pau,
Barcelona

Todos sabemos que fumar y beber alcohol mata. En concreto, conocemos bien que uno de los principales factores de riesgo de cáncer oral es el consumo continuado de tabaco y alcohol. El tabaco y el alcohol por separado ya son factores de riesgo pero la combinación de ambos multiplica exponencialmente el riesgo.

Un estudio internacional en el que han participado investigadores del Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (IIB San Pau) ha identificado el mecanismo que explica por qué fumar y beber aumentan el riesgo de este tipo de cáncer en la población general. Para ello han estudiado una enfermedad rara, la anemia de Fanconi, que se caracteriza por tener 700 veces más riego de desarrollar este tipo de tumores,

Los resultados, que ha publicado la prestigiosa revista Nature¹, muestran que el alcohol y el tabaco generan una enorme cantidad de aldehídos, unas sustancias químicas que dañan el ADN. El exceso de daño genético satura la capacidad de reparación de lesiones en el ADN de nuestras células bucales lo que conduce al acúmulo de aberraciones cromosómicas y, en consecuencia, al cáncer.

Las células bucales están expuestas a diferentes agresiones del entorno que pueden causar daños en el ADN, por lo que necesitan reparación constante. Las personas que nacen con anemia de Fanconi no tienen funcional uno de estos sistemas de reparación por lo que los pacientes suelen sufrir malformaciones congénitas, fallo de médula ósea y también un riesgo muy elevado de desarrollar tumores de cabeza y cuello a edades muy jóvenes. En la población general, estos tumores se diagnostican a los 60-70 años pero en pacientes con anemia de Fanconi suelen aparecer a los 20-30 años. Se trata de una enfermedad muy rara con una incidencia de entre 1 y 5 nacimientos por cada millón de habitantes. En España viven actualmente aproximadamente unos 200 pacientes. Se puede encontrar más información sobre esta enfermedad en la página web de la Fundación Anemia de Fanconi (https://anemiadefanconi.org/)

En este estudio, los investigadores han secuenciado todo el genoma y analizado las firmas genéticas de tumores de pacientes con anemia de Fanconi y las han comparado con datos genéticos de cientos de tumores esporádicos disponibles en bases de datos públicos. Así han podido comprobar que la firma mutacional es muy similar en ambos tumores lo que indica un mecanismo común. Por tanto, beber y fumar someten al cuerpo a un exceso de aldehídos y las células se exponen a una mayor cantidad de daño del que pueden reparar.

Con estos resultados, se plantean nuevos retos de futuro como podría ser encontrar fármacos que incidan en el mecanismo de reparación del daño causado por los aldehídos. Otra opción es manipular el proceso para que no se acumule esta sustancia dañina en el organismo para intentar retrasar, o aun mejor, evitar la aparición de estos tumores tanto en los pacientes con anemia de Fanconi como en la población general. En este sentido, el IIB Sant Pau ha desarrollado un biomarcador de daño cromosómico en células bucales para investigar fármacos que puedan reducir o evitar el daño genético. Este biomarcador ha sido muy bien recibido por la comunidad internacional por lo que el IIB Sant Pau ya lo está aplicando en dos ensayos clínicos liderados por hospitales de Boston y Cincinnati en Estados Unidos.

La cohorte española de anemia de Fanconi con cáncer oral tiene una media de edad muy joven y una supervivencia promedio muy pobre. Esto se debe a que los pacientes, al no reparar el ADN, no toleran las terapias convencionales administradas en la población general (quimio / radioterapia) debido a una toxicidad excesiva, predominantemente a nivel de médula ósea. El único tratamiento disponible actualmente es la resección quirúrgica del tumor, tanto al diagnóstico como en la recaída, muchas veces con cirugías muy mutilantes lo que incide negativamente en la calidad de vida de los pacientes.

Actualmente no hay ningún ensayo clínico en marcha para tratar específicamente a esta población. Gracias a la investigación preclínica llevada a cabo por el mismo equipo de investigadores del IIB Sant Pau, se encontró un fármaco antitumoral, el afatinib, actualmente aprobado para tratar cáncer de pulmón avanzado en población general, como una alternativa terapéutica muy prometedora para tratar el tumores orales en pacientes con anemia de Fanconi². Gracias a este trabajo, la agencia europea del medicamento (EMA) concedió al afatinib la designación de medicamento huérfano para tratar el cáncer oral en pacientes con anemia de Fanconi, un hito nunca antes alcanzado en esta rara enfermedad. La diana terapéutica del afatinib es el gen EGFR y el estudio genómico de los tumores anteriormente  citado demuestra que los tumores de pacientes Fanconi tienen muchas copias y altos niveles de expresión de EGFR.

El IIB Sant Pau ya está trabajando para iniciar, a lo largo de 2023, un ensayo clínico académico para comprobar si afatinib pueda evitar el crecimiento y progresión de estos tumores. El diseño del ensayo clínico es un fase Ib/II para ver seguridad y eficacia del nuevo tratamiento, con reclutamiento de pacientes españoles y alemanes con tumores no operables o metastásicos. Este ensayo tiene el objetivo de comprobar por primera vez la eficacia y la seguridad del afatinib en pacientes anemia de Fanconi con cáncer oral y así obtener, a medio plazo, la aprobación de medicamento huérfano por parte de las agencias reguladoras.

 Artículos de referencia

¹Webster ALH, Sanders MA, Patel K, et al., Genomic signature of Fanconi anaemia DNA repair pathway deficiency in cancer. Nature. 2022 Dec;612(7940):495-502.

²Montanuy H, Martínez-Barriocanal Á, Antonio Casado J, et al. Gefitinib and Afatinib Show Potential Efficacy for Fanconi Anemia-Related Head and Neck Cancer. Clin Cancer Res. 2020 Jun 15;26(12):3044-3057.

Fotografía: 10.06.2020, Barcelona. Institut de Recerca Hospital de Sant Pau en temps de Covid19.
Foto: Jordi Play