Panorámica de las enfermedades neurodegenerativas

Justo García Yébenes
Neurólogo, Premio Jaime I de Investigación Clínica, Patrono de la Fundación Quaes

Las enfermedades neurodegenerativas constituyen un grupo de enfermedades que se caracterizan por los siguientes elementos:

• No se deben a factores exógenos como las infecciones, los traumatismos, los tumores, los trastornos vasculares, los tóxicos u otros.
• Su edad de aparición es variable, pero en general es la edad adulta o presenil y su curso es progresivo.
• Su fenotipo clínico y sus características patológicas se derivan de la afectación preferente de un determinado grupo neuronal que produce un neurotransmisor (las neuronas colinérgicas del hipocampo en la enfermedad de Alzheimer, las dopaminérgicas nigro estriatales en la enfermedad de Parkinson, las neuronas espinosas de pequeño y mediano GABAérgicas estriatales en la enfermedad de Huntington, etc.,).

Los síntomas de estas enfermedades son característicos pero no exclusivos de cada una de ellas. Por ejemplo, los déficits cognitivos son típicos de la enfermedad de Alzheimer pero pueden aparecer en la de Parkinson o la de Huntington. La lentitud de los movimientos es característica de la enfermedad de Parkinson pero ocurre en otras como la enfermedad de Huntington juvenil.
A veces un tratamiento modifica el fenotipo de una enfermedad. Por ejemplo, los neurolépticos en la enfermedad de Huntington pueden convertir las disquinesias en un cuadro parecido al de la enfermedad de Parkinson; la L-DOPA o agonistas dopaminérgicos pueden producir disquinesias en pacientes parkinsonianos.

Tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas

Las enfermedades neurodegenerativas pueden tratarse de 4 modos: sintomático, neuroprotector, neurorestaurador y erradicador. El tratamiento sintomático pretende corregir los signos y síntomas de la enfermedad, aunque el curso natural de la enfermedad no se modifique. Este tratamiento intenta corregir con un fármaco o con un procedimiento el trastorno de neurotransmisión que la enfermedad produce. Por ejemplo, la L-DOPA o agonistas dopaminérgicos pueden producir un efecto tan beneficioso y tan duradero que la clínica de los pacientes recupera años de buena funcionalidad. Otros tratamientos sintomáticos, no tan eficaces, son los potenciadores colinérgicos en la enfermedad de Alzheimer o los depresores de monoaminas, en la de Huntington.

Otros tratamientos sintomáticos más intervencionistas han recibido mucha atención en los últimos años. Las lesiones en algunos núcleos cerebrales producen una mejoría de los síntomas de la enfermedad de Parkinson, especialmente el temblor. Esto llevó al desarrollo de la cirugía estereotáxica, tálamo-tomías y pálido-tomías, que casi se abandonaron con la llegada de la L-DOPA y los agonistas dopaminérgicos. La aparición de los efectos secundarios del tratamiento con L-DOPA, desarrolló mucho la estimulación intracerebral profunda que modifica los circuitos del sistema motor mediante un bloqueo por despolarización de los núcleos que activa. Mas recientemente, con la misma idea de modificar la circuitería motora de los ganglios basales, se ha comenzado a utilizar el HIFU (High Intensity Focussed Ultrasound), que mejora la situación clínica de los pacientes sin necesidad de realizar una intervención quirúrgica.

El tratamiento neuro-protector es el que pretende parar o enlentecer la evolución de la enfermedad. Tratamientos neuroprotectores son el aumento de la eliminación de cobre en la enfermedad de Wilson, un tipo de distonía tratable, la potenciación de la función mitocondrial en la enfermedad de Friedreich, la activación motora en Parkinson o la estimulación cognitiva en Alzheimer.

Muy recientemente se ha despertado un gran interés en el desarrollo de tratamientos neuroprotectores mediante vacunas y anticuerpos monoclonales y la terapia génica. Las vacunas contra el β-amiloide se utilizaron en la enfermedad de Alzheimer con la idea de que la eliminación del péptido patógeno mejoraría la clínica. Los ensayos se suspendieron porque la vacuna produce inflamación cerebral. También se han utilizado vacunas contra la α-sinucleína, la proteína responsable de la enfermedad de Parkinson, a mi juicio, con menos fundamento que en la enfermedad de Alzheimer puesto que la α-sinucleína es una proteína intracelular y por tanto más difícil de extraer.

La terapia génica ha sido utilizada en algunas de estas enfermedades. El tratamiento con ASO (oligo nucleótidos ant-isentido) se ha demostrado muy eficaz en la modificación del curso de la enfermedad en la atrofia espinal infantil. También se han utilizado los ASO para suprimir la síntesis de la huntingtina mutada, la proteína cuyo alargamiento de la cadena de poliglutaminas produce la enfermedad. Se ha visto que este tratamiento reduce la síntesis de la huntingtina mutada pero no sabemos si esto se traduce en una mejoría de la evolución clínica de los pacientes tratados.

El tratamiento neurorestaurador pretende reponer las células perdidas a lo largo de la enfermedad. Se realiza mediante la administración de factores neurotróficos o los implantes de células procedentes de distintos tipos de estirpes celulares. Los ensayos clínicos realizados con estos productos en estas enfermedades no han producido hasta la fecha resultados convincentes.

El tratamiento erradicador pretende eliminar la presencia de la enfermedad en una determinada familia o localización geográfica. En la enfermedad de Huntington, por ejemplo, con una incidencia baja de mutaciones “de novo”, podría eliminarse la enfermedad de esa familia mediante la práctica de diagnóstico prenatal o pre-implantatorio. En una familia con distonía DYT-1, en la que el gen tiene una penetrancia de solo el 30% y aumenta mucho con stress perinatal, podría considerarse la realización de cesárea en los partos de los portadores de la mutación como una forma de erradicar la enfermedad.

La investigación sobre enfermedades neurodegenerativas en España

A principios del siglo XX la investigación sobre neurociencias alcanzó un gran nivel gracias al trabajo de Cajal y sus colaboradores. Pero esta excelencia desapareció tras la muerte de Cajal, la guerra civil y la posguerra. A partir de los años 60 y 70 empezó a recuperarse algo de lo perdido con la vuelta a España de muchos investigadores, clínicos y básicos, formados en el extranjero.
A finales del siglo XX se construyeron grandes centros de investigación en cáncer (CNIO) y en enfermedades cardiovasculares (CNIC) y se pensó en construir un tercer centro dedicado a enfermedades neurodegenerativas (CIEN). Pero la existencia de una masa importante de investigadores en muchas universidades, hospitales y centros de investigación indujo a pensar a los gestores del Instituto de Salud Carlos III que era preferible crear una estructura que coordinase a los investigadores existentes y les aportase una financiación estable, independiente de cualquier coyuntura. Así se creó el CIBERNED (Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Neuro-Degenerativas).

En este momento el CIBERNED acoge a 630 investigadores clínicos y básicos pertenecientes a 55 grupos de investigación repartidos por todo el país en hospitales, universidades y centros de investigación. El CSIC (Consejo Superior de Investigaciones Científicas) dispone de 3 institutos dedicados en exclusiva a las neurociencias, el Instituto Cajal en Madrid, el Instituto de Neurociencias de Alicante y el Centro Internacional de Neurociencia Cajal de Alcalá de Henares. Otros institutos del CSIC cuentan con grupos de investigación en Neurociencias muy potentes.

En este momento, la producción científica en Neurociencias básicas y clínicas se encuentra entre las más altas de las diversas áreas temáticas de la ciencia en España y figura, de forma consistente, entre la producción científica en esta área de los 10 países más avanzados del mundo.

En resumen, el alargamiento de la esperanza media de vida que tiene lugar en todo el mundo, en especial en los países desarrollados, es previsible que aumente la importancia social de las enfermedades neurodegenerativas y los esfuerzos científicos por superarlas. Todas las partes implicadas, deben estar preparadas para el esfuerzo que ello va a suponer.