La genómica aporta conocimientos biológicos y fenotípicos sobre el trastorno bipolar

Resumen elaborado por Concha López según las fuentes: CSIC, 22 de enero de 2025 (http://www.csic.es), y el artículo de Nature

Un estudio internacional reciente ha identificado 36 genes implicados en la aparición y desarrollo del trastorno bipolar y los factores que permiten diferenciar este trastorno en los dos subtipos: el tipo I y el tipo II. Se trata del mayor estudio genético sobre el trastorno bipolar realizado hasta la fecha. Ha sido publicado en la revista Nature: (Genomics yields biological and phenotypic insights into bipolar disorder.  Nature. 2025 Jan 22. doi: 10.1038/s41586-024-08468-9).

El estudio lo ha dirigido el Grupo de Trabajo en Trastorno Bipolar del Psychiatric Genomics Consortium, un grupo internacional formado por más de 800 investigadores de 40 países, en el que participan profesionales del Hospital Clínic-IDIBAPS y del Hospital Vall d’Hebron, todos ellos investigadores del CIBER de Salud Mental (CIBERSAM).

El trastorno bipolar es un trastorno mental crónico que afecta a entre 40 y 50 millones de personas en todo el mundo. Los síntomas suelen aparecer al principio de la edad adulta, con una prevalencia y una tasa de incidencia similares en todo el mundo. Se caracteriza por la alternancia de episodios depresivos y episodios de manía o hipomanía (estados de ánimo eufóricos o irritables). Las opciones de tratamiento actuales incluyen farmacoterapias como estabilizadores del estado de ánimo, antipsicóticos y antidepresivos, administrados preferiblemente junto con intervenciones psicosociales. Sin embargo, aproximadamente un tercio de los pacientes recaen durante el primer año de tratamiento. Esta condición puede tener un impacto profundo en la vida diaria si no se trata de forma adecuada, convirtiéndose en un importante problema de salud pública.

Tiene una base genética significativa, con una heredabilidad estimada entre el 60% y el 80%. Sin embargo, identificar los genes específicos implicados ha sido un gran desafío debido a la complejidad de esta enfermedad, que combina factores genéticos y ambientales.

Para este estudio se han analizado datos de participantes de ascendencia europea, asiática oriental, afroamericana y latina (n = 158.036 casos con trastorno bipolar, 2,8 millones de controles), combinando muestras clínicas, comunitarias y autoinformadas.

Identificaron 337 variantes significativas a nivel genómico que son independientes entre sí y que están agrupadas en 298 regiones específicas del genoma (loci) en un metanálisis de ascendencia múltiple, un aumento de cuatro veces con respecto a los hallazgos anteriores, e identificaron una asociación específica de ascendencia en la cohorte de Asia oriental. Estas variantes genéticas estaban relacionadas con la sinapsis, las interneuronas de la corteza prefrontal y el hipocampo, y las neuronas piramidales del hipocampo como particularmente relevantes. Estos hallazgos fueron corroborados además por análisis de enriquecimiento en datos de secuenciación de ARN de tejido cerebral post-mortem de adulto.

Integraron los resultados del metaanalisis e identificaron un conjunto creíble de 36 genes. Entre ellos, el gen SP4 fue identificado en la regulación específica de astrocitos y neuronas GABAérgicas; y ocho de los 36 genes (HTT, ERBB4 y LR5NF, CACNA1B, SHANK2, OLFM1, SHISA9 y SORCS3) tienen anotaciones sinápticas Estos genes aparecen en enfermedades como la esclerosis lateral amiotrófica, el autismo, la epilepsia, o la enfermedad de Huntington.

También en este estudio, los investigadores han encontrado diferencias genéticas en función del subtipo. Así, en las cohortes con una gran proporción de pacientes con trastorno bipolar de tipo I, caracterizado por episodios maníacos graves, se encontró una mayor relación genética con la esquizofrenia; mientras que en la cohorte con más casos de pacientes con trastorno bipolar de tipo II, asociado a episodios depresivos frecuentes y menor manía, había una mayor correlación genética con el trastorno depresivo mayor y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH).

Un hallazgo novedoso de este trabajo es que, en el análisis de tejidos de ratones no cerebrales, se identificó un enriquecimiento significativo en las células enteroendocrinas del intestino grueso y las células delta del páncreas. Los análisis sugieren que este enriquecimiento es independiente de la superposición de genes entre estos tipos de células y los expresados en las neuronas. La estimulación de las células enteroendocrinas por ácidos grasos de cadena corta promueve la producción de serotonina en el colon, lo que conduce a mayores niveles de serotonina en la circulación sistémica y en el cerebro, y es un mecanismo propuesto por el cual la microbiota influye en el eje intestino-cerebro. Estos hallazgos amplían la perspectiva biológica del trastorno bipolar, ya que indican que otros órganos aparte del cerebro podrían desempeñar un papel relevante en su desarrollo.

“Con este estudio ahora se da un gran paso adelante para entender mejor cómo es este trastorno, sus causas, y con un poco más de tiempo, para desarrollar nuevos y mejores tratamientos”, apunta el Dr. Eduard Vieta, jefe del Servicio de Psiquiatría del Clínic y del grupo Trastornos bipolares y depresivos del IDIBAPS.

Fuente: Revista Nature: (Genomics yields biological and phenotypic insights into bipolar disorder.  Nature. 2025 Jan 22. doi: 10.1038/s41586-024-08468-9)

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