La enfermedad de Alzheimer

Dr. Francisco J. Muñoz López, Catedrático de Fisiología, Laboratorio de Fisiología Molecular y Celular, Departamento de Medicina y Ciencias de la Vida, Facultad de Ciencias de la Salud y de la Vida, Universitat Pompeu Fabra, Barcelona.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un proceso degenerativo que se inicia con pérdidas de memoria y termina en demencia con la postración total de los pacientes. Es una enfermedad para la que no existen tratamientos específicos más allá de los inhibidores de la acetilcolinesterasa, que permiten combatir el característico déficit colinérgico de la EA.

¿Cómo se produce la enfermedad de Alzheimer?

La EA se caracteriza histopatológicamente por la presencia de placas seniles y ovillos neurofibrilares en el cerebro. El componente principal de las placas seniles es una proteína pequeña (40 a 42 aminoácidos) que se denomina péptido ß-amiloide (Aß). Este péptido es producido por el procesamiento enzimático de una proteína presente en las membranas de casi todas las células del organismo llamada proteína precursora del amiloide (APP). Cuando el APP es cortado por la enzima alfa-secretasa no se produce Aß pero cuando es cortada secuencialmente por la beta y la gamma-secretasa sí se produce Aß. Esto ocurre desde la niñez y el Aß sistémico circula por la sangre y se degrada en el hígado. El Aß que se produce en el cerebro sale también a la sangre por la barrera hematoencefálica pero con la edad el Aß agrega dentro del cerebro y no puede salir a la sangre. El Aß en estado soluble no es neurotóxico pero tiende a plegarse en hoja beta formando oligómeros (unas pocas moléculas) y fibras (un gran número de moléculas) que sí son tóxicas tanto para neuronas como para las células vasculares del cerebro.

¿Qué es la proteína tau?

Los ovillos neurofibrilares son producidos dentro de las neuronas por la agregación de la proteína tau formando los denominados “paired helicoidal filaments” (PHFs) en los que la proteína tau aparece siempre hiperfosforilada y son un marcador del daño que las neuronas están sufriendo por parte del Aß agregado. De hecho la agregación intracelular de la proteína tau es un mecanismo de deterioro funcional de las neuronas común a todas las enfermedades neurodegenerativas y que incluso genera una forma de demencia propia cuando está mutada denominada demencia frontotemporal.

¿La enfermedad de Alzheimer se debe a causas externas o se puede transmitir genéticamente?

No hay evidencias de que factores ambientales específicos como patógenos o determinados compuestos puedan contribuir al desarrollo de la EA, no se transmite por contacto con  los enfermos y tampoco hay evidencias de que se herede en la mayoría de los casos.

La EA de aparición temprana (EA familiar) es debida a mutaciones en el gen del APP o de las Presenilinas (estas proteínas forman parte del complejo gamma-secretasa que produce el Aß) que pueden ser transmitidas pero los casos familiares son menos del 3% de todos los casos. En la mayoría de casos es una EA esporádica en la que el mayor factor de riesgo es la edad. Sin embargo, sí existe un polimorfismo de la apoliproteína E asociado a mayor riesgo de aparición de EA, el alelo APOE4. Sabemos que este alelo produce también un mayor riesgo de aparición de enfermedad cardiovascular, patología muy relacionada con la EA. Actualmente hay controversia sobre si es un efecto directo de la acción de la APOE4 o bien este alelo no cumple alguna función protectora que podría estar cumpliendo la APOE3, el alelo mayoritario en la población mundial.

También los pacientes de síndrome de Down presentan en edades adultas una neurodegeneración tipo EA con placas seniles y ovillos neurofibrilares debido a que la trisomía que causa el síndrome se da en el cromosoma 21 que es donde se codifica para el APP y por tanto tienen una mayor producción de Aß.

¿Cómo daña el Aß a las neuronas?

Las evidencias histopatológicas y experimentales demuestran que el estrés oxidativo está directamente involucrado en la toxicidad del Aß. Los agregados de Aß generan peróxido de hidrógeno y radical hidroxilo a través de la reducción de iones metálicos como el hierro, cobre y zinc. Estos metales se encuentran altamente concentrados en los depósitos amiloideos y han sido propuestos como factores que contribuyen a la etiología de la EA por su actividad redox. Pese a que sabemos que el estrés oxidativo es una de las vías que utilizan los oligómeros de Aß para producir muerte celular, el uso de antioxidantes no ha dado resultados positivos en el tratamiento de la enfermedad, como tampoco en otras enfermedades donde el estrés oxidativo es un factor etiológico relevante. Esto es debido a la ingente cantidad de radicales libres que se producen en estos procesos y que estos estudios se han hecho con pacientes en los que la enfermedad está avanzada.

También es sabido que los oligómeros de Aß dado su pequeño tamaño y su carácter hidrofóbico por la presencia de hojas ß pueden interaccionar con proteínas de las membranas de las neuronas que están en los espacios sinápticos alterando su función. Dentro de las distintas proteínas con las que puede interaccionar destacan los receptores de glutamato tipo NMDA, en los que impide su cierre normal y produce un goteo de calcio hacia el interior de la célula generando sinaptotoxicidad, y los receptores alfa-7-nicotínicos, a los cuales bloquea.

Se han propuesto otros mecanismos de toxicidad como la inserción de los oligómeros en las membranas formando poros para iones pero esto es algo anecdótico que no contribuye al daño neuronal general.

¿Se puede diagnosticar la EA?

Existen una serie de distintas pruebas que permiten diagnosticar la enfermedad con un alto grado de rigurosidad. Las pruebas cognitivas siguiendo el DMS-5 permiten evaluar las capacidades mentales de los pacientes. Las imágenes por PET nos informan de la actividad de las neuronas a través de la captación de la glucosa y también de la presencia de placas seniles. Sin embargo, la presencia de placas seniles es controvertida porque sabemos que las formas más agresivas de agregados de amiloide son los oligómeros y no los podemos detectar por PET u otros procedimientos. Además la presencia de placas seniles no correlaciona en todos los casos con la EA dado que un 30% de la población mayor de 65 años tiene placas seniles pero parece que no progresan hacia la EA. Esto podría ser explicado porque las placas seniles se convierten en un mecanismo protector de empaquetamiento de los agregados sin que dañen a las neuronas.

Por otro lado el análisis del líquido cefalorraquídeo muestra que los niveles de fosfo-tau aumentan en los pacientes y la proporción Aß40/Aß42 cambia debido a la mayor agregación dentro del cerebro y a la mayor producción de Aß42, la forma más amiloidogénica.

Desafortunadamente no hay marcadores plasmáticos de la EA. El Aß circulante en plasma es mayoritariamente procedente de todas las células del cuerpo y sus niveles se ven muy afectados por alteraciones en la agregación plaquetaria, porque las plaquetas son los mayores productores de amiloide dado que regula la agregación de la fibrina para formar los coágulos. El Aß plasmático también se ve afectado por el estado pro-inflamatorio de las personas dado que los leucocitos activados producen Aß al que se atribuye una función microbicida similar a la del sistema del complemento.

¿Cuál es el futuro en el tratamiento de la EA?

Cada vez sabemos más sobre los mecanismos que contribuyen al inicio y desarrollo de la enfermedad y es esperable que podamos encontrar tratamientos farmacológicos que ayuden a prevenirla, retrasarla o cronificarla. Sin embargo es fundamental poder tener un diagnóstico de las personas que están en las fases asintomáticas para iniciar los tratamientos en esos momentos.

Finalmente es importante recalcar que se han publicado datos esperanzadores que informan que la prevalencia de la EA en los países occidentales está disminuyendo significativamente. Esta disminución es debida al control de la salud cardiovascular y al mayor nivel educativo de la población, ya que sabemos que la reserva cognitiva es un factor protector frente a la EA, por tanto fomentemos también la educación y la lectura como un bien social y como un tratamiento preventivo.