Identifican una proteína que podría ser la responsable de ordenar el »caos» en las células tumorales que dan lugar al desarrollo de esta enfermedad

DOI: 10.1126/science.adj7446

Science 385, eadj7446 (2024)  (“A p62-dependent rheostat dictates micronuclei catastrophe and chromosome rearrangements”, septiembre, 2024)).

Sara Martin et al.

Corresponding author: Stefano Santaguida, stefano.santaguida@ieo.it

Dentro de la investigación de biomoléculas implicadas en el cáncer, el equipo coordinado por el profesor Stefano Santaguida del Instituto Europeo de Oncología, han logrado identificar la proteína p62 como potenciadora del desarrollo tumoral, estudiando la inestabilidad cromosómica. El estudio ha sido publicado en la revista Science (“A p62-dependent rheostat dictates micronuclei catastrophe and chromosome rearrangements”, septiembre, 2024).

Una característica principal de las células cancerosas es la alta frecuencia de errores en el reparto de cromosomas en la división celular, una condición conocida como inestabilidad cromosómica (NIC), que se asocia con un mal pronóstico y resistencia a la quimioterapia. La NIC conduce a la formación de micronúcleos, cuerpos extranucleares anormales que se encuentran ampliamente en las células cancerosas.

Las envolturas micronucleares exhiben una funcionalidad reducida y una composición inadecuada, adquiriendo rupturas no reparadas que eventualmente conducen al colapso irreversible de toda la estructura micronuclear. Esto expone el ADN micronuclear a mutaciones, a anomalías epigenéticas, a fragmentación y reordenamientos cromosómicos extensos (cromotripsis), lo que alimenta la inestabilidad genómica y la progresión del cáncer. Todo ello motiva un episodio de «caos celular», que fomenta la producción de más células tumorales de forma descontrolada, y es precisamente por ello que resultan resistentes a los ataques terapéuticos.

Además, la ruptura de la membrana micronuclear activa una vía de señalización estimuladora de genes de interferón, lo que desencadena respuestas inflamatorias que promueven la invasión tumoral y la metástasis. Aunque las consecuencias de la pérdida de la compartimentación de los micronúcleos están bien estudiadas, los eventos que conducen a la ruptura de la envoltura micronuclear y los mecanismos involucrados en su reparación son menos claros.

Dada la importancia de esos mecanismos para mantener la integridad de los micronúcleos, el objetivo de los investigadores fue identificar proteínas y vías que modularan específicamente estos eventos. Aislaron micronúcleos y núcleos primarios, en líneas celulares no transformadas y cancerosas obtenidas de diferentes tejidos, y se utilizó el conjunto de datos de cáncer gástrico del trazador KM (https://kmplot.com/analysis/).

En este trabajo identificaron y caracterizaron un modulador de la reparación micronuclear, el receptor autofágico p62, utilizando una combinación de enfoques, mostrando que p62 se localiza en micronúcleos y sus niveles se correlacionan con la ruptura y el colapso micronuclear, actuando como un reóstato en la modulación de la integridad micronuclear. Esta proteína fue muy abundante en los micronúcleos en comparación con los núcleos primarios.

También demostraron que la localización de p62 en los micronúcleos dependía de la acumulación de especies reactivas de oxígeno liberadas por las mitocondrias proximales a los micronúcleos, y descubrieron que los micronúcleos positivos para p62 estaban más cerca de las mitocondrias en comparación con los que no tenían p62.

Los resultados revelaron una correlación entre los niveles de p62 y la fragmentación del ADN micronuclear, los reordenamientos cromosómicos y la aparición de cromotripsis en cientos de líneas celulares cancerosas. Dada la frecuente desregulación de p62 en los tumores y su control sobre la integridad de la envoltura micronuclear, los hallazgos sugieren que los efectos mediados por p62 en las actividades de reparación micronuclear podrían influir en el desarrollo y la progresión del cáncer.

Esta predicción se ajusta al análisis realizado de supervivencia en tumores gástricos estratificados por sus niveles de p62, en los que observaron un pronóstico desfavorable en tumores caracterizados por niveles elevados de p62. Los estudios futuros ampliarán estas observaciones y prometen abordar el papel potencial de p62 como factor pronóstico en los tumores con NIC alta.

Si esta proteína se considera como el potencial objetivo en las terapias, se podrían producir algunos cambios. Si esta se lograra inhibir, podría servir para fortalecer a las células contra ese “caos celular” limitando, así el crecimiento tumoral.

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