El transcriptoma del corazón humano ayuda a identificar condiciones que favorecen la aparición de arritmias mortales

Resumen y análisis elaborado por el Dr. Javier Chorro, basado en el artículo “Transcriptomic Profiling of Human Myocardium at Sudden Death to Define Vulnerable Substrate for Lethal Arrhythmias”, publicado en JACC.

La muerte cardíaca súbita representa un gran desafío sanitario y la identificación de las personas con riesgo elevado es uno de los objetivos a alcanzar para poder establecer medidas preventivas adecuadas. La causa más frecuente es el desencadenamiento de arritmias letales y por este motivo es necesario avanzar en el conocimiento del medio en el que se desarrollan (sustrato) y de los factores que favorecen su inicio.

En el número actual de la revista Journal of American College of Cardiology (https://doi.org/10.1016/j.jacep.2024.08.013), Caudal A y colaboradores presentan los resultados del trabajo realizado en las Universidades de Stanford y de California-San Francisco en el que han estudiado muestras de tejido miocárdico de individuos fallecidos súbitamente para definir el perfil transcriptómico y comparar el de los casos de muerte súbita por causas arrítmicas con el de los casos de muerte súbita no arrítmica o por traumatismos. Su objetivo ha sido la caracterización del estado vulnerable previo a la muerte cardíaca súbita.

El transcriptoma es el conjunto de moléculas de ARN de una célula que transfieren las instrucciones del código genético desde el núcleo celular, en el que se encuentra el ADN, al citoplasma, con la finalidad de ejecutar esas instrucciones mediante la síntesis de proteínas y/o la regulación de funciones celulares. Su determinación permite conocer mejor el entorno molecular que predispone a arritmias letales en presencia de alteraciones cardiacas estructurales adquiridas o transmitidas genéticamente, como ocurre en la insuficiencia cardiaca, en la cardiopatía isquémica o en síndromes hereditarios caracterizados por la presencia de alteraciones en las propiedades electrofisiológicas cardíacas. El estado vulnerable del tejido miocárdico se encuentra insuficientemente descrito y mediante la utilización del biobanco de muestras de tejido ventricular de pacientes con muerte súbita de origen cardiaco se ha podido analizar su expresión transcriptómica y compararla con la de casos de muerte súbita no cardíaca y no arrítmica.

Los autores del estudio plantearon la hipótesis de que los transcriptomas miocárdicos de muestras de casos con muerte arrítmica reflejarían alteraciones en los estados de las células del miocardio en las horas o días previos a la muerte. Así, en casos de muerte súbita ocurridos entre 2011 y 2018 en el condado de San Francisco, en EEUU, se realizó el análisis de muestras de tejido ventricular izquierdo obtenidas tras el fallecimiento. Se determinó la expresión de un panel seleccionado de 448 genes que incluían genes implicados en miocardiopatías hereditarias, en alteraciones de los canales iónicos transmembrana y otros síndromes cardiacos, así como en la fibrosis cardiaca. La comparación del transcriptoma de muestras del ventrículo izquierdo de casos de muerte arrítmica (n = 129) con el de casos de muerte súbita no arrítmica (n = 90) y de muertes por traumatismos (n = 26) reveló 31 genes expresados diferencialmente con regulación positiva y 36 genes relacionados con regulación negativa.

Los genes relacionados con los procesos de fibrosis mostraron un mayor aumento de su expresión en las muertes arrítmicas en comparación con las no arrítmicas y también con respecto a los transcriptomas publicados de casos con insuficiencia cardíaca terminal. También se encontraron diferencias en la expresión de genes relacionados con la regulación del transporte iónico a través de la membrana celular (regulación de canales de potasio) y con el proceso de contracción (regulación negativa de la cadena pesada de la miosina). Al diferenciar entre marcadores de fibrosis madura (cicatriz fibrosa) o activa (transición de los fibroblastos hacia un estado proliferativo, migratorio y secretor), los casos con mayor expresión de ambos marcadores correspondieron a casos de muerte arrítmica.  La expresión de marcadores de activación de fibroblastos fue más evidente en las mujeres con muerte arrítmica que en los hombres, y también se encontraron diferencias entre hombres y mujeres en la expresión de genes relacionados con los canales iónicos y con la miosina.

En conclusión, los autores del estudio han observado que la fibrosis activa, indetectable mediante los métodos clínicos convencionales, junto con la presencia de cicatrices cardiacas establecidas y de alteraciones en la regulación de los canales iónicos (más pronunciadas en mujeres) puede representar un sustrato vulnerable para la aparición de arritmias letales. Estos hallazgos pueden aportar nuevos indicadores para la detección de pacientes con un riesgo elevado de muerte cardíaca súbita a corto plazo y nuevas vías de intervención para reducir las arritmias letales.

La información proporcionada por la biología molecular en relación con la muerte súbita de origen cardiaco está aportando datos valiosos para identificar tanto la causa probable del fallecimiento como los mecanismos implicados, información de especial interés cuando la autopsia no muestra alteraciones estructurales. Los estudios genéticos permiten identificar mutaciones responsables del desarrollo de manifestaciones clínicas de patologías concretas como las miocardiopatías (hipertróficas, dilatadas o restrictivas), la displasia arritmogénica, el síndrome de Brugada, la taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica o los síndromes de QT largo y QT corto, entre otras. La evaluación del riesgo de los familiares más cercanos, el consejo genético y, en su caso, la aplicación de medidas preventivas y terapéuticas se apoya, entre otras aportaciones, en la información proporcionada por estas técnicas a partir del análisis de muestras biológicas.

La utilización de la transcriptómica amplia la información aportada por los estudios genéticos y ofrece nuevas aproximaciones. En el estudio presentado la mayoría de los casos no eran portadores de variantes genéticas únicas con una asociación establecida respecto a la muerte cardíaca súbita. Por otra parte, en la actualidad el deterioro de la función ventricular es el parámetro más utilizado para evaluar el riesgo de muerte súbita en pacientes con cardiopatías. Sin embargo, ésta ocurre tanto en pacientes con función deprimida como en pacientes con función ligeramente alterada o conservada. Por ello es muy necesario desarrollar y utilizar marcadores más precisos y, a ser posible, que permitan establecer el riesgo agudo. Estudios previos, efectuados en muestras de tejido cardiaco obtenidas mediante biopsia en pacientes en estadios avanzados de insuficiencia cardiaca, muestran perfiles transcriptómicos diferentes a los observados en el trabajo comentado y los resultados indican que hay que profundizar en la identificación del sustrato vulnerable a arritmias letales.

En los estudios transcriptómicos de pacientes con diversas cardiopatías se han utilizado muestras de tejidos cardiacos obtenidas en biopsias efectuadas durante intervenciones quirúrgicas, durante el implante de dispositivos de asistencia ventricular o en los procedimientos de trasplante cardiaco (corazón explantado del receptor). Por otra parte, las técnicas de secuenciación del RNA se están aplicando a muestras de plasma sanguíneo y, en el contexto de la insuficiencia cardiaca, se están utilizando para la predicción del remodelado ventricular adverso, para la evaluación pronóstica y para la caracterización de los distintos fenotipos de esta enfermedad.

En relación con el artículo comentado, entre las posibles aplicaciones clínicas relacionadas con los resultados obtenidos se encuentra la utilización, en la tomografía de emisión de positrones, de inhibidores de enzimas específicos de la proteína de activación de fibroblastos radiomarcados. Su utilización en la estratificación del riesgo de muerte súbita de origen arrítmico se apoya en la demostración de la regulación positiva de la transcripción de esta proteína en los casos estudiados.  Por otra parte, la identificación de patrones transcriptómicos en muestras biológicas obtenidas en pacientes con cardiopatías es una línea de investigación abierta para la caracterización de sustratos moleculares indicadores de vulnerabilidad arrítmica.

Fuentes:

Caudal, A, Liu, Y, Pang, P. et al. Transcriptomic Profiling of Human Myocardium at Sudden Death to Define Vulnerable Substrate for Lethal Arrhythmias. J Am Coll Cardiol EP. 2025 Jan, 11 (1) 143–155. (https://doi.org/10.1016/j.jacep.2024.08.013).

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