El mayor estudio genético realizado hasta ahora sobre ictus mejora la predicción del riesgo

“Stroke genetics informs drug discovery and risk prediction across ancestries”

Nature. Open Acces; 30 sept 2022

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05165-3

Los estudios previos de asociación del genoma completo (GWAS) de accidente cerebrovascular, la segunda causa principal de muerte en todo el mundo, se realizaron predominantemente en poblaciones de ascendencia europea

Este estudio es un metaanálisis GWAS de ascendencia cruzada de 110.182 pacientes que sufrieron un accidente cerebrovascular (cinco ascendencias, 33 % no europeos) y de 1,503.898 individuos de control. Es el estudio más amplio sobre genómica en el ictus, que permite incrementar el número de genes conocidos hasta la fecha vinculados a esta patología vascular.

Este estudio tiene aspectos relevantes:

1:  Hasta la fecha, el estudio más amplio incluía datos de 67.000 pacientes i de 500.000 controles sanos. En este nuevo estudio se analizan los genomas de un millón y medio de participantes, entre los cuales había 110.000 pacientes con ictus.

2: Hasta ahora, la mayoría de los estudios previos habían incluido únicamente muestras de personas de origen europeo. Ahora, se incluyen pacientes de diversas etnias, lo que ofrece una visión más completa que facilita encontrar nuevos factores de riesgo genético, además de beneficiar a grupos étnicos frecuentemente olvidados en los ensayos clínicos.

3: El estudio identifica señales de asociación para el accidente cardiovascular en 89 loci o regiones cromosómicas independientes relacionadas con el riesgo de ictus, 61 de las cuales no se habían descrito anteriormente.

4: Basándose en la genómica, el estudio analiza fármacos para la prevención y el tratamiento del accidente cerebrovascular, y el valor predictivo de la genómica en desarrollar un ictus en población general y en pacientes con enfermedad cardiometabólica.

Primero se realizó un estudio de asociación de casos frente a controles (GWAS) de ascendencia cruzada en más de un millón y medio de participantes (33% no europeos), incluyendo a más de cien mil pacientes que sufrieron un accidente cerebrovascular,

A partir de aquí, se caracterizaron los loci de riesgo de accidente cerebrovascular: éstos se sitúan especialmente en las vías de activación de proteínas implicadas en la formación y regulación de coágulos sanguíneos, en la regulación negativa de la coagulación y en la angiogénesis.

En el estudio se realizaron una serie de enfoques para el descubrimiento de fármacos basados en la genómica para la prevención y el tratamiento del accidente cerebrovascular, y se observó un enriquecimiento significativo de genes diana de fármacos para la sangre y los órganos formadores de sangre. Son genes dianas para cilostazol (agente antiplaquetario) alteplasa (fármaco trombolítico que actúa a través del plasminógeno ),  dianas para el angioedema hereditario), para tratar el tromboembolismo recurrente y vitamina B12 entre otros.

Se examinó la predicción de riesgo de accidente cerebrovascular mediante una combinación de los SNPs (Poligenic Risk Score , PRS) y se observó que los individuos en el 1 % superior de la distribución de PRS tenían un riesgo de 2 a 2,5 veces mayor de accidente cerebrovascular isquémico en los participantes de Asia oriental y Europa en comparación con los del 10 % medio, mientras que este riesgo era de 1,5 veces mayor en los participantes afroamericanos.

Finalmente, aprovechando los datos de 5 ensayos clínicos en 52 600 pacientes con enfermedad cardiometabólica (pacienctes a riesgo de un ictus), demostramos que una PRS de ascendencia cruzada predijo un accidente cerebrovascular isquémico, independientemente de los factores de riesgo clínico

Como indica Fernández Cadenas, la importancia de conocer mejor los mecanismos implicados en el desarrollo del ictus es que no sólo se pueden buscar nuevos tratamientos dirigidos a esos procesos, sino que también se pueden hacer estudios con fármacos ya aprobados para otras enfermedades que pueden servir para tratar a estos pacientes y para hacer prevención en personas que tienen alto riesgo por sus características genéticas.