Efecto antiinflamatorio de la inhibición de la proteína PCSK9 en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar. ¿Clave en la disminución del riesgo cardiovascular?

María Jesús Sanz Catedrática de Farmacología en la Universitat de València y directora del Grupo de Investigación en Inflamación del Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA. Presidenta de la Sociedad Española de Farmacología (2014-2019) y desde junio de 2024 presidenta de la Federación de Sociedades Farmacológicas Europeas (EPHAR). Evaluadora de la Agencia Nacional de Evaluación (ANEP) y de diversas agencias internacionales (Horizonte 2020, Welcome Trust o la Canadian Foundation for Innovation, entre otras).

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) siguen siendo la principal causa de muerte y discapacidad en todo el mundo y representaron más de 18,5 millones de muertes en 2019. En un esfuerzo por ayudar a reducir la carga global de las ECV, todos los estados miembros de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se comprometieron a proporcionar orientación y tratamientos para al menos el 50% de las personas con alto riesgo de desarrollar ECV para el año 2025. Aunque la ECV es una enfermedad multifactorial y compleja, con componentes genéticos y ambientales involucrados en su etiología, la patología subyacente clave es la aterosclerosis.

La aterosclerosis es una enfermedad vascular sistémica progresiva que comparte varias características histopatológicas con la inflamación crónica y puede considerarse como un proceso de depósito acumulativo de intermediarios del metabolismo del colesterol como las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y la apolipoproteína B (apoB), junto con el reclutamiento de células inmunes como macrófagos, neutrófilos y linfocitos T, en la capa íntima de las arterias de gran y mediano calibre, lo que provoca que las lesiones se conviertan en placas fibrosas (ateromas). La posterior ruptura de placas ateroscleróticas inestables puede ocluir una arteria y desencadenar eventos cardiovasculares como enfermedades coronarias y accidentes cerebrovasculares. Los mecanismos subyacentes del desarrollo de la aterosclerosis aún están por esclarecer.

Hoy en día es sabido que la probabilidad de desarrollar aterosclerosis se ve incrementada por varios factores de riesgo metabólico como la dislipidemia, la obesidad, la hiperglucemia y la diabetes mellitus, y varios estudios han demostrado claramente un vínculo entre la inflamación sistémica de bajo grado (ISBG) y patologías metabólicas como hipercolesterolemia, síndrome metabólico, obesidad y enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA). Además, una de las primeras etapas de la aterogénesis (desarrollo de placa) es la disfunción endotelial, un fenotipo proinflamatorio y protrombótico del endotelio activado, que facilita la adhesión y posterior migración de los leucocitos al espacio subendotelial.

La hipercolesterolemia familiar (HF) es un desorden genético caracterizado por niveles circulantes elevados de lipoproteínas de baja densidad (LDL). La HF heterocigótica es causada por mutaciones de pérdida de función en un alelo y tiene una prevalencia de aproximadamente 1:300 en la mayoría de las poblaciones globales, es decir, afecta a alrededor de 34 millones de personas, mientras que la HF homocigótica es causada por la mutación idéntica en ambos alelos y tiene una prevalencia de 1:300.000. La HF está asociada a inflamación sistémica de bajo grado y disfunción endotelial, ambos eventos claves en el desarrollo de aterosclerosis prematura. De hecho, los individuos con HF presentan un riesgo 3–13 mayor de padecer aterosclerosis prematura que aquellos que presentan niveles plasmáticos de LDL normales.

PCSK9 es una serina proteasa implicada en el metabolismo del colesterol LDL al formar complejos con el receptor de las LDL (LDLR) para promover su degradación, reduciendo así la absorción de LDL por los hepatocitos. La inhibición de PCSK9 aumenta la expresión transmembrana de LDLR en los hepatocitos y reduce los niveles plasmáticos de LDL y ha emergido como un claro objetivo para la terapia reductora de LDL, especialmente cuando las estatinas no alcanzan los objetivos de reducción de los niveles de LDL. Curiosamente, el tratamiento con estatinas se asocia con aumentos en los niveles plasmáticos de PCSK9, lo que sugiere un posible efecto reductor incremental del LDL a través de la inhibición de PCSK9 en pacientes tratados con estatinas. Actualmente hay dos anticuerpos monoclonales frente a PCSK9 humana disponibles para terapia (alirocumab y evolocumab) y ambos fueron aprobados en 2015 por la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA). Alirocumab y evolocumab se administran por vía subcutánea una vez cada 2 semanas o 4 semanas, y su uso está respaldado por buenos datos de eficacia y seguridad. Más recientemente, tanto la FDA como la EMA aprobaron el inclisiran, primer ARN pequeño de interferencia (ARNip) frente a PCSK9 para el tratamiento de la hipercolesterolemia. Inclisiran mostró buena eficacia y seguridad cuando se administró por vía subcutánea al inicio del estudio, 3 meses después y luego cada 6 meses en un total de cuatro dosis. Sin embargo, el coste de este tratamiento es elevado.

En estudios preclínicos, bien en ratones con una desactivación de PCSK9 o en aquellos en los que se había neutralizado su función, se ha evidenciado el posible papel de PCSK9 en las complicaciones cardiovasculares. De hecho, se detectó una menor trombosis vascular y activación plaquetaria tras una lesión arterial y se demostró que su administración conducía a una menor propensión de desarrollo de aterosclerosis. Asimismo, diversos estudios in vitro, han reportado que diversos estímulos inflamatorios o las LDL oxidadas podrían producir el aumento de expresión de PCSK9 en cultivos de células endoteliales humanas. Igualmente, se ha demostrado que la PCSK9 endotelial participa en las interacciones leucocito-endotelio, evento asociado a la disfunción endotelial. De hecho, el silenciamiento de PCSK9 en estas células endoteliales humanas disminuyó la expresión de diferentes moléculas de adhesión y la liberación de varias quimiocinas, lo que redujo la adhesión de células mononucleares al endotelio disfuncional. Efectos similares se hallaron en macrófagos humanos cultivados, donde el silenciamiento de PCSK9 redujo significativamente la liberación de diversas citocinas y quimiocinas inducida por LDL oxidadas. Además, evolocumab también fue capaz de disminuir diferentes vías inflamatorias en cultivos endoteliales humanos.

En humanos, los niveles elevados de PCSK9 se han asociado a un aumento del recuento y la actividad plaquetaria, lo que conduce a un mayor riesgo cardiovascular derivados de su capacidad trombótica. Sin embargo, en pacientes con hipercolesterolemia, la inhibición de PCSK9 con alirocumab o evolocumab disminuyó la activación de las plaquetas y de mediadores inflamatorios relacionados con ellas.

Asimismo, el tratamiento con alirocumab durante 8 semanas fue capaz de disminuir la activación de distintas poblaciones leucocitarias y mediadores implicados en la inflamación sistémica. Otro hecho relevante derivado de estos estudios fue la clara activación de los leucocitos antinflamatorios T reguladoras (Treg) y el aumento de los niveles plasmáticos de IL-10, citocina antiinflamatoria. Finalmente, destacar que la inhibición de PCSK9 suprimió la adhesión de leucocitos a la vasculatura, evento clave en el inicio de la lesión aterosclerótica. Por consiguiente, todos estos hallazgos parecen indicar que la inhibición de PCSK9 es capaz de disminuir el riesgo cardiovascular al reducir el desarrollo de aterosclerosis.

En general, la literatura científica actual respalda que los inhibidores de PCSK9, más allá de sus efectos reductores de LDL, tienen otros efectos cardiovasculares beneficiosos en pacientes con alto riesgo cardiovascular al amortiguar tanto la inflamación sistémica de bajo grado como la disfunción endotelial. En esta línea, se han llevado a cabo varios ensayos clínicos para evaluar el impacto de los inhibidores de PCSK9 en la mortalidad cardiovascular de sujetos con hipercolesterolemia. Un metaanálisis reciente, que reunió resultados de 54.311 pacientes distribuidos en nueve ensayos clínicos, reveló que el tratamiento con alirocumab se asociaba a una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas, mientras que el tratamiento con evolocumab se relacionó con una disminución del riesgo de infarto de miocardio. De hecho, existe evidencia de que la administración de inhibidores de PCSK9 en pacientes que reciben dosis máximas de estatinas contribuye a la disminución de la mortalidad cardiovascular. Aunque, los beneficios cardiovasculares absolutos de estos fármacos también dependen del riesgo cardiovascular basal individual y se requieren estudios que aporten datos adicionales a largo plazo.

Referencias
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