Diseñan una insulina más inteligente

Revista Nature (“Glucose-sensitive insulin with attenuation of hypoglycaemia”, Hoeg-Jensen et al., 16 octubre 2024)

                https://doi.org/10.1038/s41586-024-08042-3

Thomas Hoeg-Jensen1, Thomas Kruse1, Christian L. Brand2, Jeppe Sturis2, Christian Fledelius2,Peter K. Nielsen1, Erica Nishimura2, Alice R. Madsen1, Lennart Lykke1, Kim S. Halskov1, Simona Koščova3, Vladislav Kotek3, Anthony P. Davis4, Robert A. Tromans5, Michael Tomsett5,Guillem Penuelas-Haro5, Daniel J. Leonard5, Michael G. Orchard5, Andy Chapman5,Gaetano Invernizzi1, Eva Johansson1, Daniele Granata6, Bo F. Hansen2, Thomas A. Pedersen2,Jonas Kildegaard2, Karen-Margrethe Pedersen2, Hanne H. F. Refsgaard2, Lene Alifrangis2,Johannes J. Fels1, Anita V. Neutzsky-Wulff1, Per Sauerberg2 & Rita Slaaby2 ✉

La diabetes afecta a más de 1.000 millones de personas en todo el mundo y es responsable de más de 7 millones de fallecimiento anualmente. Esta enfermedad se caracteriza por la presentación de altos niveles de glucosa en sangre, debido a una insuficiente producción de insulina (diabetes tipo I), o a la falta de respuesta ante la insulina (diabetes tipo II). La insulina es una hormona producida en el páncreas tras la ingesta de comida, que da instrucciones a ciertos tejidos (hígado, músculo, tejido adiposo) para que absorban el exceso de glucosa presente en la sangre tras la comida, que después se irá liberando de forma controlada para mantener unos niveles relativamente constantes de este azúcar.

Todos los pacientes de diabetes de tipo I, y gran parte de los de tipo II, dependen de la administración de insulina exógena para normalizar sus niveles de glucosa tras las comidas y eso les permite mantener su enfermedad bajo control. Las complicaciones causadas por los niveles demasiado altos de glucosa en sangre, que incluyen ceguera, enfermedad renal y daños al sistema nervioso, entre otros, se pueden evitar manteniendo un férreo control de los niveles de glucosa en sangre mediante la administración frecuente de insulina. Sin embargo, la insulina sintética que se administran los diabéticos permanece activa en el cuerpo más tiempo que la que se produce de forma natural por el páncreas, de forma que el ejercicio físico o saltarse una comida puede generar una situación de hipoglucemia (una concentración de glucosa en sangre demasiado baja) que puede llevar al paciente a la pérdida de consciencia, un coma o incluso la muerte.

Una forma de evitar estos problemas en particular serían el conseguir una forma de insulina que responda de forma diferente según los niveles de glucosa presentes en sangre (es decir, que sea más activa cuanto más alta sea la concentración). Esta vía de investigación se inició hace más de 40 años, pero sin éxito hasta la fecha. Sin embargo, científicos de la empresa farmacéutica danesa Novo-Nordisk (uno de los principales fabricantes de insulina del mercado mundial) acaban de publicar un artículo en la prestigiosa revista Nature describiendo el ingenioso diseño de una versión de la insulina capaz de variar su actividad en función de la concentración de glucosa.

Los investigadores han diseñado una insulina modificada (bautizada como NNC2215) en la que han añadido una molécula semejante a la glucosa (un glucósido), y un grupo químico (un macrociclo) capaz de unirse a la glucosa o a moléculas semejantes, en dos zonas distintas de la molécula de hormona. En condiciones de baja concentración de glucosa, el glucósido y el macrociclo presentes en el NNC2215 se unen entre sí, y ello conlleva un cambio en la estructura (en la forma) de la insulina, que hace que ésta deje de funcionar. Esto es así porque para producir sus efectos biológicos en los tejidos sensibles a insulina, ésta debe unirse a un receptor presente en las membranas de estas células. Cuando la insulina cambia su forma, deja de ser reconocida por este receptor celular, y carece de actividad.

Sin embargo, a altas concentraciones de glucosa, la glucosa presente en el medio se une al macrociclo con mayor afinidad que el glucósido del NNC2215, y de esta forma la insulina adquiere una conformación natural en la que mantiene su capacidad de unirse a su receptor, y por tanto su actividad normal. En función de la concentración de glucosa, habrá un mayor o menor número de moléculas de insulina en una conformación activa o inactiva, modulando por tanto su actividad.

Los investigadores han demostrado que el efecto de esta insulina es dependiente de la concentración de glucosa, tanto utilizando cultivos celulares como modelos animales de rata y cerdo. En los modelos de ratas se observó que la reducción en los niveles de glucosa en sangre era proporcional a dichos niveles de glucosa. En el modelo de cerdo no se observó la hipoglicemia que se puede observar cuando se administra insulina humana convencional. En conjunto, los datos preclínicos demostraron que NNC2215 es una insulina con capacidad de responder de forma diferencial ante distintos niveles de glucosa, que es eficaz para disminuir estos niveles cuando son muy altos, y sin embargo no hace que bajen demasiado cuando estos niveles son más normales.

El trabajo presenta algunas limitaciones y es posible que no represente una solución única para los pacientes. Entre otras cosas, habrá que comprobar si es capaz de mantener la sensibilidad necesaria para responder a cambios pequeños en los niveles de glucosa, como los que se ven en pacientes diabéticos. Por supuesto, habrá que comprobar en ensayos clínicos si esta nueva versión de la insulina es segura y eficaz. Por último, es probable que los pacientes aún necesiten administrarse una insulina de acción rápida tras las comidas para controlar el pico inicial de glucosa, aunque utilicen también el NNC2215 como forma de control más general. En cualquier caso, el diseño de esta nueva insulina representa un avance muy importante hacia el mejor control de la diabetes y puede servir de base para el diseño de otras versiones aún más eficaces.