Cuando el cáncer es hereditario

Dr Javier Benítez. Presidente de la Fundación Quaes, Valencia

El cáncer es un conjunto de enfermedades que se origina en cualquier tejido u órgano, debido a que las células se multiplican sin control y se diseminan y propagan a los tejidos que les rodean o a otros órganos. En España, cada año se presentan alrededor de 260.000 casos siendo los más frecuentes el cáncer de mama con 40.000 casos, y los de colon, próstata y pulmón con 30.000 casos cada uno de ellos (www.seom.es). Aunque la mayoría de estos cánceres aparecen de forma aparentemente esporádica en una familia, entre un 5 y un 10% se consideran hereditarios o familiares. La diferencia estriba que en los primeros se conoce el gen responsable del cáncer en la familia, mientras que en los segundos se desconoce la causa genética que lo origina. Teniendo en cuenta estas cifras, alrededor de 25000 casos en nuestro País corresponderían a este tipo de cáncer que a partir de ahora lo mencionaré como hereditario o familiar indistintamente.

Si uno hace un análisis de las causas de muerte en su familia incorporando a los familiares de primer grado (padres, hijos), segundo grado (abuelos, hermanos), y tercer grado (tíos, sobrinos), es fácil diferenciar las familias con cáncer hereditario, porque a lo largo de las generaciones suelen aparecer distintos miembros con un mismo tumor o en ocasiones con diferentes tumores, y aunque en una generación no aparezca nadie con cáncer, en la siguiente lo podemos volver a encontrar. Esto es porque en la familia existe un gen de susceptibilidad a desarrollar la enfermedad, no con una probabilidad del 100%, sino que puede variar dependiendo de otros factores genéticos o ambientales. Este gen se transmite de una a otra generación, de ahí que una persona sana pueda ser portador/a de ese gen mutado de susceptibilidad y no desarrolle el cáncer, pero sí puede transmitirlo a la siguiente generación y aparecer un cáncer en la persona que lo hereda.

Pasos a seguir en el diagnóstico de un cáncer hereditario

No todas las personas que tienen más de un familiar con cáncer pertenecen a una familia con cáncer hereditario. Para ser considerada como tal es necesario confirmar la sospecha clínica con alguna prueba preliminar, por ejemplo, con un anticuerpo específico realizado en el tumor para valorar si el posible gen responsable se está expresando en su forma normal o mutada; en otras ocasiones se pueden valorar otros marcadores genéticos que se asocian a un determinado tipo de tumor; pero lo más útil es el análisis en profundidad de los antecedentes familiares. Un genetista clínico, o un oncólogo experto valorarán si existe la suficiente evidencia como para pasar a la segunda fase, el estudio de algún gen asociado al cáncer en esa familia para saber si está alterado. Actualmente hay más de 200 genes responsables de diferentes tipos de tumor, aunque los mejor conocidos se corresponden a los cánceres más frecuentes, mama, colon o tiroides. Estos tumores van a ocupar el 70% de las consultas de cáncer familiar, y sus genes, como BRCA1 y BRCA2 en cáncer de mama, se estudian ya en la práctica totalidad de los servicios de genética y oncología de nuestro País de forma casi rutinaria. Otros tumores frecuentes como pulmón o próstata, no tienen ningún gen conocido que explique al menos un 5% de las familias con esos cánceres; y finalmente tenemos una larga lista de otros tumores familiares que se presentan en una baja frecuencia pero que sin embargo sí conocemos qué gen es el responsable de los mismos. Los genes de la anemia de Fanconi conocidos genéricamente como genes FANC (hay 21 genes FANC y la mutación en alguno de ellos es causante de la enfermedad) son un buen ejemplo de enfermedad “tumoral” con una baja incidencia (1 en 150.000 recién nacidos) pero que paradójicamente se conoce muy bien su base genética.

El abordaje y estudio de estos genes se ha simplificado mucho en estos años. De pasar a estudiar exclusivamente un gen con alguna de las técnicas moleculares que se usaban hasta 2010, actualmente podemos analizar un conjunto de genes al mismo tiempo (como los genes de la anemia de Fanconi), o incluso estudiar todos los genes de nuestro genoma. Esto ha sido posible gracias a las nuevas tecnologías que, junto con el avance y la incorporación de la bioinformática al estudio genético y genómico, son capaces de encontrar la mutación responsable de una enfermedad entre los 5 mil millones de bases que tienen nuestros 20.000 genes. Esto se realiza con los nuevos secuenciadores que permiten “leer” nuestro genoma completo en muy poco tiempo. Además, el material objeto de estudio es de fácil abordaje, una muestra de sangre, ya que, aunque se vaya a estudiar un cáncer de colon, no se necesita una biopsia de ese tejido porque el gen responsable está alterado constitucionalmente y se encuentra presente en todas las células de nuestro organismo.

El asesoramiento genético

La identificación del gen y de la mutación debe interpretarse correctamente porque hay muchos cambios en el genoma que no tienen trascendencia, son los llamados polimorfismos que no se pueden confundir con las mutaciones. El genetista u oncólogo debe saber interpretar ese dato ayudándose en muchas ocasiones de bases de datos donde se han recogido miles o cientos de miles de variantes patogénicas o no. Este punto es clave, porque de ello va a depender el que se continúe un estudio en el resto de los miembros familiares a riesgo, buscando nuevos portadores que puedan desarrollar el cáncer, o detenerse el estudio si la variante es un polimorfismo. Además de identificar a los portadores, puede suceder que se hayan desarrollado fármacos dirigidos concretamente hacia ese gen (su proteína) con lo que se puede aplicar un tratamiento personalizado con garantía de éxito total. Hay muchos ejemplos ya de ese tipo de fármacos, aunque uno de los más conocidos y usados son los inhibidores de PARP1 que permiten tratar a pacientes con cáncer de mama o de ovario que son portadoras de mutación en alguno de los genes BRCA1 ó BRCA2 responsables del desarrollo del tumor.

A pesar de estos avances técnicos, siguen existiendo varios problemas a tener en cuenta en estos estudios, y el principal es la gran heterogeneidad genética que tienen las enfermedades. El viejo dogma de un gen una enfermedad no es correcto, y ya sabemos que la mayoría de las enfermedades o de los cánceres hereditarios tienen asociados en general más de un gen cuya mutación generará el tumor. De manera que se necesita estudiar todos esos genes antes de confirmar o descartar el carácter familiar; por ello, si un estudio es negativo no se puede descartar su carácter hereditario. Otro problema es que existen muchos cánceres, algunos muy frecuentes como el de pulmón o el de próstata, que no tienen un gen claramente asociado al tumor. La base genética es mucho más compleja porque se trata de la colaboración de múltiples genes que aportan cada uno un pequeño riesgo, pero que al coincidir en el genoma de un individuo van a comportarse por un efecto multiplicativo como un gen de alto riesgo. Y todo esto, sin olvidar que los factores exógenos, como ocurre en pulmón con el tabaco, están influyendo de forma notable en el desarrollo tumoral. Finalmente tenemos los cánceres familiares, es decir, aquellas familias que presentan diferentes tipos de tumores en las generaciones y no somos capaces de encontrar el gen mutado que los explique.

Estas circunstancias contribuyen a que muchas familias no puedan recibir un asesoramiento genético adecuado y hay que esperar en el mejor de los casos a que pase el tiempo para ver si van apareciendo otros tumores familiares que den alguna pista, o que con el tiempo se identifique un gen que explique esos casos. En este sentido la secuenciación masiva ha supuesto una revolución en el ámbito de la genómica ya que, gracias a ella, en los últimos años se han descubierto más de un centenar de genes nuevos relacionados con cánceres hereditarios, que junto con el centenar ya conocidos abren un panorama diagnóstico muy esperanzador y un tratamiento más personalizado que va a estar dirigido a la proteína alterada.