Variante Ómicron: record de mutaciones

VARIANTE ÓMICRON: RECORD DE MUTACIONES

César Nombela. Catedrático emérito de Microbiología. Patrono de la Fundación QUAES

La evolución de la pandemia Covid, en lo que respecta a la aparición de variantes del virus SARS-CoV-2 que causan preocupación (variants of concern, VOC), reservaba una nueva sorpresa. Era a principios de Diciembre de 2021 cuando los servicios sanitarios mostraban clara evidencia de que una nueva estirpe del virus de la Covid desplazaba con facilidad a la todopoderosa variante delta, la que dominaba la pandemia en el mundo desde muchos meses antes. Entraba en escena la variante que se denominó ómicron.

Recordemos que aunque los virus no son seres vivos, no son células, sin embargo son entidades biológicas que existen porque infectan y se multiplican en células. Como tales, están sujetos a todas las pautas de la evolución biológica. Al multiplicarse trillones de veces pueden sufrir cambios genéticos, generando variantes sobre los que opere la selección natural, como ocurre con la evolución de todos los seres vivos.

La profusión de secuencias de este virus, incorporadas a las bases de datos, mostraba que, como tal coronavirus, el de la Covid varía genéticamente menos que otros muchos de los conocidos (gripe, VIH), pero que mensualmente se venían consolidando unas dos mutaciones en cualquier lugar de su genoma, tuvieran o no consecuencias en cuanto a cambios en la secuencia de aminoácidos de la correspondiente proteína o a cambios fenotípicos.

Para no perder de vista lo que significa la aparición de VOCs definamos el escenario en el que todo esto ocurre y en el que emerge la variante ómicron. La mayor parte de las vacunas en uso en el mundo se plantearon para inmunizar sólo contra la proteína S, la estructura proteica trimérica que permite al virus encontrar su camino al interior de la célula, reconociendo al receptor ACE2. Pero tampoco cabe olvidar las limitaciones de estas vacunas: no evitan que el vacunado se contagie, ni que se convierta en contagioso. De hecho, lo mismo sucede con muchos de los que padecieron la infección, pueden volver a infectarse.

Ello quiere decir que la infección por SARS-CoV-2 de cualquier persona, vacunada o no, infectada o no, puede suponer un ambiente selectivo para nuevas variantes del virus. En especial, si la variante supera a la inmunidad alcanzada por ese organismo y si la infección se prolonga varias semanas por otras limitaciones, algo que ocurre en organismos con inmunidad debilitada. Ómicron por tanto debió emerger en el entorno de Sudáfrica para ser detectada en este país, con sistemas sanitarios avanzados y capaces de identificarla.

Novedades ómicron, muchos cambios genéticos y ¿menor virulencia?

Con la nueva onda epidémica, los expertos leyeron las marcas genéticas que hacen de ómicron una nueva etapa en la pandemia. Hasta 50 mutaciones en el genoma completo, de las que 37 afectaban a la proteína S del letal coronavirus aportaban criterios para comprender lo que ocurría. Ómicron es mucho más transmisible porque se fija mejor a las células bronquiales que delta. Además, estudios serológicos evidenciaban su capacidad de escapar a los anticuerpos, tanto los inducidos por infección como por vacunación y revacunación.

La otra característica de ómicron, pronto señalada por los servicios de salud sudafricanos, producía cierto alivio: la variante parecía ser menos virulenta, causando cuadros clínicos más leves y menor mortalidad. No obstante, este criterio sigue necesitado de mayor sustanciación. Mayor transmisibilidad significa muchos más casos, aunque la gravedad se reduzca en porcentaje, el número de casos graves será siempre elevado. Sin embargo, la idea de una virulencia menor por parte de esta variante no está ni mucho menos consolidada, la menor letalidad puede tener otras explicaciones.

Un comentario editorial reciente del New England Journal of Medicine pone muy en duda la propuesta de que la variante que nos ocupa sea realmente menos virulenta. Porque la emergencia de ómicron en Sudáfrica tuvo lugar con un nivel alto de gente vacunada, mucho mayor que cuando infectó la variante delta en el mundo, ocho meses antes cuando los inmunizados por vacunación representaban una mínima proporción. En cualquier caso, el contagio tan elevado de ómicron ha propiciado una nueva onda epidémica en muchos países, con la proporción correspondiente de casos graves y letales. En España, la mortalidad global por ómicron, la sexta onda epidémica ha resultado más elevada que la registrada por las dos ondas anteriores.

Escape a la inmunidad y emergencia de ómicron

Hay dos aspectos clave de esta variante que siguen siendo motivo de exploración; su capacidad de evadir a las defensas inmunitarias y la forma en que pudo emerger para acabar imponiéndose. Los datos indicaron claramente que ómicron escapaba a muchos de los anticuerpos generados por vacunación o por infección con las variantes anteriores. Todo ello debido sin duda a la acumulación de numerosas mutaciones en la proteína S.

De hecho, el sitio de reconocimiento del receptor (Receptor Binding Site, RBD) de ómicron y su dominio N-terminal contienen respectivamente 15 y 11 mutaciones que determinan una descenso notable de su afinidad por los anticuerpos presentes en el plasma, tanto de los que han sufrido infección por variantes anteriores como de los vacunados.

Con ello, ómicron se ha mostrado capaz de escapar a muchos de los anticuerpos monoclonales que se habían revelado como activos frente a todas las variantes anteriores. Incluso varios que ya habían sido aprobados para uso terapéutico. La actividad neutralizante de los sueros frente a ómicron resulta muy amortiguada. La remodelación de las interacciones entre el dominio de unión al receptor ómicron y el ACE2 humano probablemente explica la mayor afinidad por el receptor del huésped en relación con el virus ancestral. Diversos trabajos permiten definir la base molecular de la amplia evasión de la inmunidad humoral exhibida por SARS-CoV-2 ómicron y subraya la plasticidad mutacional del SARS-CoV-2 S y la importancia de dirigirse a los epítopos conservados en el diseño y desarrollo de vacunas y terapias.

Por tanto, la variante ómicron, mucho más transmisible pero menos virulenta, ha roto todos los esquemas, incluso ha puesto en cuestión la idea de vacunar continuamente con dosis de recuerdo, cuando es obvio que la protección por los anticuerpos decae mucho frente a ella. Sin embargo, estudios acerca del otro brazo de la inmunidad que nos protege, la inmunidad celular, proponen que en los linfocitos T de la memoria inmunitaria radica el que se mantenga una cierta protección vacunal frente a las variantes, ómicron incluida.

En definitiva, no es necesario postular que ómicron sea menos virulenta para explicar que el porcentaje de fallecidos del total de infectados sea mucho menor que para otras variantes. Sucede que la emergencia de ómicron se produjo con mucha población vacunada, lo que redujo notablemente la gravedad de la infección a pesar de los cambios antigénicos que hemos comentado y que permiten su escape a muchos de los anticuerpos existentes. Además, la facilidad de infección y reinfección, que hemos comprobado para ómicron, sin duda ha reforzado la inmunidad en muchos de los infectados ya con la variante.

Finalmente, queda por analizar la posible evolución de la pandemia a partir de ómicron, pero eso queda para otro próximo artículo.

1. R. P. Bhattacharyya et al. Challenges in Inferring Intrinsic Severity of the SARS-CoV-2 Omicron Variant. DOI: 10.1056/NEJMp2119682

2. Recordemos que se sigue vacunando frente al virus original de Wuhan.