Mutaciones en el gen TLR7 explican más del 1% de hombres menores de 60 años con crítico y/o severo COVID

Asano et al. X Linked recessive TLR7 deficiency in 1% of men under 60 years old with life-threatening Covid 19. Science Inmunology, 19 August 2021

Estudios previos (del mismo grupo) han demostrado mediante estudios de GWAS que la neumonía de la COVID podría estar asociada a mutaciones en dos genes importantes en la defensa inmunológica del tracto respiratorio. Los genes TLR3 e ILN1 seguirían un modelo de herencia autosómico recesivo y serían responsables de un 2% de personas con susceptibilidad a desarrollar COVID. Otros estudios han demostrado también la importancia del IFN1 para la inmunidad contra SARS-COV2 y la desviación en la sex ratio que se aprecia, siendo mayoritaria en varones que en mujeres.

Objetivo: La neumonía severa en varones podría deberse a genes localizados en el cromosoma X

Mat y métodos: Se utilizó una cohorte de 1202 pacientes varones entre 7-96 años con neumonía critica/severa (media 52.9 años) y 331 pacientes asintomáticos entre 1.3 a 102 años (media 38.7 años) como grupo control.

Se analizaron las variantes de los genes del cromosoma X mediante secuenciación del exoma o del genoma y se seleccionaron aquellas que presentaban una frecuencia alélica (MAF)<10(-4). Se encontraron missense variantes con estas características en 226/731 genes. TLR7 fue el 1ª en el ranking y el que se mantuvo significativo después de diferentes correcciones por múltiples test (p= 7.8×10(-3).

No se encontraron variantes de estas características en el grupo control.

En total se encuentra TLR1 mutado en 21 pacientes ; 20/21 pacientes presentaron alelos diferentes. Para valorar su funcionalidad se analizó la expresión de las proteínas asociadas a esas variantes de TLR7 en células embrionarias de riñón humanas. En 16/20 hubo alteración bioquímica de las que 12/20 fue una pérdida de función y en 3/20 hipomóficas (<25% de proteína).

La edad de los casos con mutación fue muy baja, 34.4 vs 59.2 de la serie total. En resumen, un 1.8% menores de 60 años presentaron mutación en TLR7 (15 pacientes) y un 1.3% del total (16 pacientes)

Dado que se trata de un gen ligado al X se estudió el pedigree de los 16 casos índices y se identificaron 17 mujeres heterocigotas para la mutación del gen en 11 familias y 7 hombres hemizigóticos en 7 familias. 5/7 varones tuvieron Ab contra SARS-COV2. Uno de 29 años fue ingresado por neumonía crítica y otro de 27 años con neumonía severa. Dos niños de 5 años, uno con neumonía moderada y el otro sin clínica, y un varón de 38 sin historia clínica. Los otros 2/7 varones no estuvieron infectados.

Dado los resultados se analizaron otros 262 pacientes turcos no relacionados , con neumonía  (edad media 51 años). Se identificó una nueva mutación en dos pacientes con neumonía crítica que al investigar más se comprobó que eran familiares en cuarto grado. Las madres eran heterocigotas.

Todo esto sugiere que la deficiencia del XRL7 puede estar asociada a neumonía crítica/severa. En paralelo se estudió el gen TLR8 que se había asociado en algún trabajo a la susceptibilidad a la COVID. Dado que no se encontró deterioro bioquímico en TLR8 se sugiere que no es un modificador del fenotipo de los casos TLR7 a pesar de ser adyacente a dicho gen.

Dada la edad de los pacientes (incluido los turcos) con neumonía severa/crítica con una media de 34 años frente a los 3 con moderada o asintomática clínica de edades de 5 años dos y 38 otro (media de 16), parece indicar que con la edad se incrementaría la severidad. El mecanismo de la severidad de los pacientes TLR7 mutados, es que no se estimula la producción de IFNI cuando la persona se infecta del SARS COV2

En resumen, la deficiencia de TLR7 (X linked) puede ser la etiología genética hereditaria de la neumonía severa/crítica en varones jóvenes. Solo uno de los 20 casos críticos era mayor de 60 años. Esto explicaría el mayor riesgo en hombres que en mujeres menores de 60 años. También se asociaría la severidad a la ausencia de INFI como consecuencia de la mutación en TLR7.

La ausencia de deficiencia bioquímica en TLR8 indica que no juega un papel en la defensa anti SARS COV2.