Más vacunas… y mejores

César Nombela

Catedrático emérito de Microbiología UCM. Fundación QUAES

Vivimos los tiempos de la mayor pandemia del siglo XXI, la COVID19. Celebramos el éxito que supone poder vacunar en tiempo récord, pero también lamentamos el que los fallecidos por la infección superen ya más de dos millones y medio. Hasta que se consolide la vacunación de todos, seguimos precisando medidas preventivas que son ¡ay! de corte medieval: mascarillas, confinamientos, cuarentenas.

Por eso necesitamos más avances en estrategias de prevención, es preciso seguir progresando y ese avance está a mano. Pensemos que el médico inglés Edward Jenner se atrevió a inocular material de pústulas de la viruela vacuna, en el siglo XVIII, logrando las primeras inmunizaciones, sin conocer nada de lo que era el sistema inmunitario. Pensemos que hubieron de transcurrir muchas décadas desde el descubrimiento de los agentes causales de la fiebre tifoidea, de la meningitis, de la tosferina o de la polio, hasta que se lograron vacunas eficaces frente a estas enfermedades.

Las primeras vacunas frente a la COVID: una estrategia novedosa

Pues bien, gracias a un conjunto de nuevas posibilidades, de nuevas plataformas que se han puesto a punto, disponemos ya de vacunas frente a la COVID-19. Todo ello apenas un año después de descubrirse el agente etiológico. Novedosa es la estrategia de inmunizar, provocando el que sea nuestro propio organismo el que produzca el antígeno del SARS-CoV-2, la proteína S de la espícula, para activar la correspondiente reacción inmunitaria. Una reacción lógicamente basada en la síntesis de anticuerpos frente a dicha proteína, así como en la activación del repertorio de células linfocitarias adecuadas para inmunizar.

En concreto, lo novedoso es que introduciendo en nuestro organismo ARN mensajero del virus (convenientemente modificado) se logre inducir en nuestras células la biosíntesis citada proteína S. O que esa información se pueda también vectorizar mediante un ADN complementario al del SARS-CoV-2 incorporado al genoma de un adenovirus modificado. Las primeras vacunas, las que ya tenemos en uso frente a la COVID, han servido también para dar validez con carácter general a las vacunas a base de ARN mensajero o a las vacunas vectorizadas mediante adenovirus. Y todo ello, gracias a procesos de desarrollo acelerado, que pusieron a prueba paradigmas del desarrollo farmacéutico bien establecidos, por solapar etapas de desarrollo preclínico y clínico para avanzar con rapidez.

Un repertorio de nuevas, y necesarias, vacunas de camino

Una pregunta fundamental es si hacen falta más vacunas o bastaría con asegurar la producción y suministro en gran escala de las que ya tenemos en uso. En mi opinión, la respuesta es sí, hacen falta, porque a pesar de la eficacia de las existentes, demostrada día a día, queda aún mucho margen de mejora. Y muchos flancos que cubrir. Basta examinar el panorama de nuevas vacunas que tenemos en perspectiva y que recoge la página principal de la OMS. Son más de 70 los proyectos en fase clínica en humanos y más de otros 180 los que están ya planteados y en desarrollo preclínico. Con tal exuberancia de iniciativas vacunales tampoco es lógico pensar que una elevada proporción de ellas culminen en el vial listo para la administración, pero no cabe duda de que algunos pueden aportar mejoras y soluciones para los problemas que identificamos como pendientes de resolver.

El primer problema se relaciona con la evolución del virus y su capacidad para generar variantes genéticas que pudieran ser resistentes, total o parcialmente, a la inmunidad generada por vacunación. Coronavirus, como el SARS-CoV-2, no son de los que más varían por mutación, de hecho, aún siendo virus ARN incorporan un mecanismo de corrección de errores que surgen siempre en la replicación de su material genético. No obstante, van surgiendo variantes con cambios genéticos, siendo inevitable que algunas de ellas puedan ser seleccionadas en cualquier organismo hospedador que albergue el virus, especialmente si esto ocurre por un periodo de tiempo prolongado.

Algunas de estas variantes, identificadas por su procedencia geográfica (Brasil, Sudáfrica, California) parecen mostrar una tendencia a reducir su sensibilidad a los anticuerpos generados por inmunización vacunal. Son resultados pendientes de confirmación en cuanto a sus alcances prácticos, pero que alertan de que las vacunas actuales pudieran inutilizarse para hacer frente a algunas de las variantes que puedan surgir. Afortunadamente, los productores de estas vacunas ya señalan que no costará mucho generar nuevas vacunas, de ácido nucleico o vectorizadas por virus, para contrarrestar mutaciones de la proteína S, especialmente en regiones clave de la proteína como es su dominio por el que se fija al receptor celular ACE2.

Pero, el potencial de las vacunas en estudio aporta otras muchas opciones. La primera es el empleo de otros virus vectores de genes de SARS-CoV-2 que no tiene por qué restringirse a los adenovirus en uso. Entre otros, hay ejemplos en los que el vector puede ser el virus vaccinia[1] (que tan útil fue para inmunizar contra la erradicada viruela), el del sarampión, el de la gripe o el de la fiebre amarilla. Todo ello puede contribuir a mejorar la situación existente.

Otro aspecto de posible mejora se relaciona con las limitaciones que puede suponer la apuesta de las vacunas actuales por un solo componente antigénico del virus, la proteína S. Esta opción ha resultado muy conveniente, es la base del rápido desarrollo de vacunas frente a la COVID. Pero, también sería adecuado disponer de vacunas que cubran una respuesta frente a más componentes antigénicos del SARS-CoV-2, algunos de los cuales son bien conocidos. Varias vacunas a base de virus completo, inactivado por un tratamiento químico apropiado, y formuladas adecuadamente con los coadyuvantes que procedan podrían ofrecer alguna ventaja. Y en cuanto al empleo de virus completo también hay ejemplos en desarrollo que son del máximo interés, como el de generar formas atenuadas[2] del virus que pudiendo infectar no resulten patógenas. Vacunas de este tipo se plantean para inmunizar por administración del virus vivo atenuado por vía intranasal, la vía por la que el virus infecta de manera natural. Esta opción ofrecería una posibilidad seguramente más eficaz, al provocar la generación de IgA, la inmunoglobulina característica de las mucosas. Las ventajas de utilizar esa vía de administración también son obvias.

Un elevado número de los proyectos en marcha se basan en el ADN complementario del ARN vírico, para introducir en el organismo la información genética que genere la proteína S, u otro componente de la partícula vírica del SARS-CoV-2. Sería otra vacuna de ácido nucleico, pero, a diferencia del ARN mensajero, el ADN bicatenario resulta mucho más estable y probablemente mucho más fácil de manejar. Son varias docenas de proyectos de vacuna de ADN en marcha, alguno de los cuales sin duda se materializará. No falta incluso un estudio, ya en fase clínica, que se basa en administrar este ADN complementario a través de una bacteria simbiótica, que lo llevaría al intestino para activar la vacunación.

Vacunar por objetivos

La vacuna frente a la COVID, con sus logros actuales y sus brillantes perspectivas, ejemplifica lo que la tecnología biomédica y el desarrollo farmacéutico hacen posible hoy día en el terreno de los tratamientos preventivos de infecciones. Ya no basta con inmunizar, sino que la inmunización puede plantearse con diversos propósitos, desde inducir un determinado tipo de inmunidad hasta buscar la vacuna que pueda impedir el desarrollo del virus en el organismo, no solamente prevenir la patología de la infección.

Las primeras vacunas frente a la COVID, desarrolladas con tanta rapidez son solo el comienzo. Llegarán más vacunas y mejores. La utilización de esas múltiples estrategias sin duda configurará nuevos paradigmas. Gracias a la vacunación frente a la viruela la OMS pudo declarar erradicada esta enfermedad infecciosa en 1980, una enfermedad que sólo en el siglo XX causó 300 millones de muertos. Hace cuatro décadas ya se planteaba la erradicación de otras enfermedades infecciosas víricas, como el sarampión y la poliomielitis, sin que esa aspiración se haya podido aun materializar. Pero ello no significa que haya que abandonar esfuerzos en esta línea de vencer globalmente a muchos los agentes infecciosos, especialmente cuando la humanidad en su conjunto se ve condicionada por una pandemia como la actual u otras que puedan surgir. Tengamos también en cuenta que epidemias tan globales acaban modificando muchas cosas. La ciencia que nos permite conocer los agentes infecciosos y la tecnología que posibilita los medios para enfrentarse a ellos seguirán muy vigentes. Pero ya no de manera empírica sino facilitando los esfuerzos para atajar sus efectos de manera eficaz.

[1] Trabaja en esta estrategia el grupo del Dr. Mariano Esteban, del Centro Nacional de Biotecnología (CSIC) en Madrid.

[2] Es la opción en la que trabaja el grupo del Dr. Luis Enjuanes, del Centro Nacional de Biotecnología (CSIC) en Madrid.