La secuenciación completa del genoma revela factores genéticos que conducen a la enfermedad crítica en la Covid

Kousathanas A et al. Whole genome sequencing reveals host factors underlying critical Covid-19. Nature, 7 March 2022

Los factores genéticos influyen en la infección y en el desarrollo y gravedad de la enfermedad. En estos dos años se han identificado cerca de 20 genes asociados al contagio o severidad de la COVID. El proyecto GenOMICC (Genetics of mortality in Critical Care), compara genomas de casos críticos con genomas de población control para identificar mecanismos asociados. Se analizan 7491 genomas de pacientes críticos procedentes de 224 UCIs, con 42.000 genomas controles procedentes del proyecto 100.000 genomas (UK). Para replicación de los resultados se compararon 9137 casos hospitalizados y controles de la empresa de secuenciación 23andMe.

Previamente el grupo había identificado por estudios de asociación caso control (GWAS) en 2244 casos, variantes asociadas a genes de respuesta inmune o infección viral (3) y un regulador de la inflamación. También en otros estudios colaborativos, identificaron el grupo ABO y 5 loci incluyendo el factor de transcripción asociado a linfocitos T. FOXP4. Ahora estudian 7491 genomas de pacientes críticos, considerando críticos a todos aquellos que son candidatos a ensayos terapéuticos (es más homogéneo este concepto).

1) Primero hicieron un GWAS por ancestros (5989 EU, 788 SAs, 440 Afr, 274 EAs), y luego un metanálisis. Por ancestros identifican 22 variantes en Eu  que se mantienen en el metaanálisis. Para descartar el efecto ancestro hacen un GWAS agrupando por sexo, edad e índice de masa corporal (BMI). Validan los 22 + 3 variantes en el metanálisis.

2) Replicación: 9137 casos hospitalizados de UK, Pen Biobank… y controles de  23andMe. Replican 23 de los 25

3) Después hacen un estudio del transcriptoma. Transcritome whole analysis (TWAS). Para ver el efecto de la expresión de los genes en la localización de la susceptibilidad. Estudian expresión en pulmón, sangre y hacen un metanálisis de todos los tejidos. Encuentran 16 genes incrementados incluyendo Mucina1, F8 de coagulación, mecanismos de adhesión de células mieloides……

Discusión: El estudio ha identificado 16 nuevos genes de los 23 genes aislados.

• 5 asociados a señalización de interferón (baja señal asociada con susceptibilidad), a linfopoyesis y a diferenciación mieloide
• Genes identificados por TWAS (Mucina, ATP11A, Factor 8, Activación de plaquetas, molécula de adhesión intercelular…), que son importantes en reclutar células inflamatorias a lugares de inflamación.

Limitación: Los controles procedentes de 100.000 genomas fueron secuenciados y analizados de forma distinta que los casos. Aunque se hicieron muchos controles internos para evitar falsos positivos (se replicaron 23 de los 25 genes).

El diseño incorpora señales de distintas etapas, contagio, evolución, gravedad de la enfermedad en un solo fenotipo. No sabemos en qué paso está activo el mecanismo biológico relevante.

Conclusiones: 16 nuevos genes de los 23 identificados

Representan nuevos mecanismos biológicos en el desarrollo de la COVID, y la mayoría candidatos a ser dianas terapéuticas para el desarrollo de fármacos.

En conjunto se trata de un modelo multicompetente de Covid en el que dos mecanismos distintos pueden predisponer a enfermedad severa. a) Fallo para controlar la replicación viral b) tendencia incrementada hacia la inflamación pulmonar y coagulación intravascular.

El estudio de pacientes críticos es un buen modelo para detectar mecanismos relevantes para posibles tratamientos.

Con estos genes se han identificado ya alrededor de 35 genes de susceptibilidad a la COVID en sus distintas etapas, y candidatos a desarrollos terapéuticos como de hecho se está utilizando alguno (interferón o dexametasona).