Asociación genética y no genética con la susceptibilidad y severidad a la Covid-19

Trans-ancestry analysis reveals genetic and nongenetic associations with COVID-19 susceptibility and severity. 

Janie F. Shelton et al. Nat Genet
doi.org/10.1038/ s41588-021-00854-7.

La Covid-19 es una enfermedad con clínica heterogénea, desde asintomático hasta muy severa. Por otro lado 23andMe es una empresa que analiza exoma de personas que desean conocer su genética. En este trabajo se analiza en 1.051.032 personas estudiadas en 23andMe los factores genéticos y no genéticos que predisponen a la susceptibilidad a la Covid-19 y a la gravedad de la enfermedad.

Del millón estudiados, 15.400 desarrollaron Covid-19 de los que 1.131 requirieron hospitalización. El 80% fueron de origen europeo, el 11% latinos y un 2.7% afroamericanos (negros); el 63% fueron mujeres y todos con una edad media de 51 años (Tabla).

• Factores no genéticos de susceptibilidad a contagio
  • Varón vs mujer p=10(-16) y OR 1.22
  • Mas joven 43 vs 51 p=0.001
  • Ancestro europeo menos probable p<0.001
  • Vivir en medio urbano más probable p<0.001
  • Profesional de la salud más probable p<0.001

• Asociación con la gravedad
  • varón más que mujer p=10(-8)
  • Mayor mas que joven
  • Afroamericanos mayor riesgo p=10(-11)

• Estudio multivariable combinado con factores de riesgo (obesidad, diabetes, hígado graso, hipertensión) y hospitalización
  • Obesidad (BMI>30).  OR 2.07
  • Afroamericano   OR=1.82
  • Estatus socioeconómico inversamente asociado
  • High school o baja educación OR=1.38

• Factores genéticos (GWAS).  Se hacen dos análisis a) Un fenotipo (contagio vs no contagio) y b) 4 fenotipos para conocer aspectos de la severidad.
  • a) 13.000 casos y 101.000 controles.  En estudio caso control se identifican dos loci muy robustos, ABO y cluster en 3p21. Los dos confieren susceptibilidad.
  • b) Se estudian entre 636 y 1447 casos y alrededor de 797.000 controles dependiendo del fenotipo usado: 3p21 aparece significativo en todos los análisis y genotipos (europeos, latinos, afroamericanos y el conjunto de todos), mientras que ABO solo lo fue para a).

• Grupo O es protector en todas las poblaciones con un OR de 0.5. Los grupos A, B, AB no difieren entre ellos. Sugiere que O está relacionado con la susceptibilidad al contagio, no con la gravedad
•  3p21 aparece en todos los fenotipos. Presenta una mayor asociación con síntomas respiratorios severos. El alelo A de susceptibilidad (A/C) es frecuente en la población general: europeos (7.8%), latinos (5.8%), afroamericanos (2.7%).
  En este locus hay varios genes que podrían conducir la asociación, Se necesitan más estudios para conocer el driver.

Hay otras 5 asociaciones con otros genes pero pueden ser falsos positivos.

• Por qué ABO es un gen de susceptibilidad. Puede servir como receptor de unión del virus e impactar en su propagación.
• Por qué 3p21 es un locus de gravedad: Es un Multilocus con varios genes relacionados con el virus: SLC6A20…. gen que se une a ACE2. Si se incrementa la expresión de SCL… puede incrementar la expresión de ACE2 y favorecer la entrada
  FTL1 participa en la ciliogénesis y tráfico intracelular de proteínas ciliadas. Puede tener impacto en la función celular del epitelio aéreo pulmonar.
  CXCR6 participa en el tráfico de los Linfos T al epitelio bronquial.En general, 3p21 confiere un OR de 2, un riesgo importante y dada su frecuencia en la población puede contribuir de forma notable a la severidad.

Limitaciones: El millón analizado es un subgrupo de 23andme que pudieron contestar la encuesta; los de la encuesta no tienen datos de exposición a factores; 23andMe es en general un grupo seleccionado que puede no reflejar a la población general.