Descifrando la arquitectura genética de la Covid-19

Mapping de Human Genetic Architecture of COVID-19. COVID-19 Host Genetic Initiative.

Nature,  https//doi.org/10.1038/s41586-021-03767

La Host Genetic Initiative es una iniciativa internacional cuyo objetivo es descifrar las bases genéticas de la infección y de la severidad de la enfermedad.

Se basa en un estudio caso control, con 49.562 casos y más de 2.000.000 controles, procedentes de 3 estudios de asociación del genoma (GWAs) en los que se analizan 117.000 SNPs a lo largo del genoma, correspondientes a 46 estudios de19 países del mundo, Europa, África, América, Este, Medio y sur Asia.

Los casos están clasificados en tres grupos: a) casos críticos, que necesitaron hospitalización con apoyo respiratorio o fallecieron como consecuencia de la COVID. b) casos moderados o severos que requirieron hospitalización por la sintomatología. c) casos infectados independientemente del tipo de Dx realizado. Los controles estuvieron pareados en base a sexo, edad, origen y otros factores. La edad media global fue de 55 años. El porcentaje de personas no europeas fue de 23, 29 y 22% para cada uno de los 3 GWAs.

Resultados:

• Un total de 13 variantes pasaron el filtro del ajuste con una p< 5×10 a la menos 8. La mayoría de los 13 SNPs habían sido descritos en estudios previos, asociados a susceptibilidad a infección o manifestaciones severas.  Dos eran nuevos y se identificaron gracias a la inclusión de población no europea en los estudios. Uno de ellos estaba presente en el 32% de la población asiática y solo en un 2-3% de la población europea.
• Efecto en la severidad y susceptibilidad.

No se vió un efecto asociado al sexo en ninguno de los 13 SNPs.

4 SNPs tuvieron el mismo OR para la infección y para la hospitalización, lo que implicaría que se asociarían a la infección. El OR mas alto para la susceptibilidad a la infección se dio en el grupo sanguineo ABO, y en segundo lugar un SNP localizado en el locus en 3p21  El tercer SNP corresponde al gen SLC6A20 (interacción con el receptor ACE2).

9 de los 13 SNPs se asociaron a síntomas severos o críticos

• Priorización de genes candidatos.

9 de los 13 genes eran biológicamente importantes y relacionados con las bases clínicas de la enfermedad. En 6 casos el SNP se hallaba en desequilibrio de ligamiento con uno o más genes. TYK2 había sido previamente asociado a inmunodeficiencia primaria, presenta una variante en el gen que confiere riesgo a COVID crítico (OR 1.47) y hospitalización (1.27).

Variantes en FOXD4, ABO, OAS1, OAS2, OAS3, IFNAR2, modifican la expresión en pulmón favoreciendo distintas patologías pulmonares.

Variante en DPP9 se asocia a enfermedad crítica e incrementa el riesgo de enfermedad pulmonar intersticial, lo mismo que FOXD4, que además incrementa el riesgo de cáncer de pulmón.

Estos datos muestran que esas variantes comparten susceptibilidad a COVID y a cáncer de pulmón, enfermedad pulmonar intersticial y neumonía pulmonar.

Una variante en KANSL1 da protección a hospitalización.

• Herdabilidad

En general hay una heredabilidad baja en los tres estudios pero significativa (p>0.0001). Es importante la heredabilidad de genes encontrados en pulmón. Esto, más los 13 loci encontrados de susceptibilidad, sugieren un modelo poligénico

• Correlación genotipo fenotipo.

La correlación genética alta entre los tres fenotipos (crítico, severo, infección)

Para entender qué rasgos están genéticamente asociados y/o casualmente asociados con la enfermedad COVID, se seleccionaron 38 rasgos asociados a la enfermedad como potenciales factores de riesgo, de los que 9 presentaron evidencias de asociación con infección y hospitalización. Dos de ellos con hospitalización, fumar (OR 1.9) y BMI (OR 1.4) y un biomarcador protector, los glóbulos rojos (OR 0.96).

• Conclusiones; se describen 13 genes previamente asociados a enfermedad pulmonar, autoinmune o inflamatoria, que confieren a la vez susceptibilidad a infección, hospitalización y enfermedad crítica de COVID. Se sugiere un modelo multifactorial incluyendo no solo factores genéticos sino también 9 factores fenotípicos.

Estos datos confirman la base genética a la infección y al desarrollo de la COVID.

Limitaciones: Los meta análisis pueden generar bias por la recogida de datos, tipo de estudio etc… Aunque la muestra es amplia se necesitan mas estudios para comprender mejor la biología de estos resultados.