Las terapias con anticuerpos anti-SARS-CoV-2 modificados en el fragmento Fc mejoran la eficacia

Fc-engineered antibody therapeutics with improved anti-SARS-CoV-2 efficacy

Yamin et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-021-04017-w

Los anticuerpos monoclonales neutralizantes del virus SARS-CoV-2 han demostrado beneficios clínicos en casos de infección leve a moderada por dicho virus, reduciendo sustancialmente el riesgo, tanto de hospitalización como de enfermedad grave.

Algunos estudios con modelos in vivo bien definidos de infección experimental por SARS-CoV-2, han demostrado de forma independiente que la actividad antivírica de los anticuerpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2 depende de Interacciones del fragmento Fc (fragmento constante) con el receptor linfocitario que reconoce (FcγR12). Además, se ha puesto de manifiesto que estos efectos protectores están mediados principalmente por monocitos CCR2+, así como por células T CD8+ citotóxicas que se infiltran en el pulmón y confieren actividades antivirales.El tratamiento con estos anticuerpos requiere generalmente su administración a dosis altas y tiene una eficacia limitada, para la prevención de complicaciones de la enfermedad o de la mortalidad entre los pacientes hospitalizados con COVID-19.

En este trabajo describe el desarrollo y evaluación de anticuerpos monoclonales anti-SARS-CoV-2 con dominios Fc optimizados por modificación, los cuales muestran una potencia superior para la prevención o el tratamiento de COVID-19.

Todo ello se demuestra utilizando varios modelos de infección experimental por COVID-19 en animales. El trabajo pone de manifiesto que la participación selectiva de la activación de los receptores de Fcγ tiene como resultado una mayor eficiencia, tanto en la prevención como en el tratamiento de la pérdida de peso y la mortalidad provocados por la enfermedad en ratones. Con ello se puede reducir significativamente la dosis requerida para conferir una protección completa contra la infección experimental con SARS-CoV-2 y para el tratamiento de animales preinfectados.

Nuestros resultados ilustran la importancia de las vías activadas por el receptor Fcγ para impulsar la inmunidad antiviral mediada por anticuerpos, al tiempo excluyen la posibilidad de efectos patógenos o que intensifiquen la enfermedad por la participación del receptor Fcγ de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 en la infección.

Estos hallazgos tienen implicaciones importantes para el desarrollo de anticuerpos monoclonales diseñados por su fragmento Fc, para optimizar su función con objeto de lograr una mejor eficacia clínica contra la enfermedad COVID-19.

A pesar del despliegue de vacunas altamente eficaces, se espera que los anticuerpos monoclonales neutralizantes anti-SARS-CoV-2 seguirán siendo un recurso terapéutico, desempeñando un papel importante en los esfuerzos de contención del virus y en el manejo clínico de la COVID-19, especialmente en poblaciones de alto riesgo e individuos inmunocomprometidos. Aunque la aprobación regulatoria de los cócteles de anticuerpos monoclonales anti-SARS-CoV-2 se ha basado en su notable eficacia clínica en pacientes con COVID-19, ninguno de los anticuerpos monoclonales actualmente aprobados aprovecha al máximo el potencial de las moléculas de inmunoglobulina G (IgG) para mediar en la protección funciones antivirales Fc-efectoras. Nuestros hallazgos proporcionan un paradigma para el desarrollo de terapias basadas en anticuerpos monoclonales con potencia mejorada y eficacia terapéutica superior contra COVID-19 a través de la participación selectiva de vías específicas de receptores FcγR.