Retos: Cáncer de tiroides

Dra. Mercedes Robledo, Jefe de Grupo de Cáncer endocrino,
Centro Nacional Investigaciones Oncológicas (CNIO),
y jefe de Grupo del Centro de Investigación Enfermedades Raras (CIBERER), Madrid

El cáncer de tiroides es la neoplasia endocrina más frecuente, con mayor incidencia entre mujeres. Concretamente en España, la incidencia en hombres frente a mujeres es de 3 frente a 11 por 100 000 habitantes.  Su manifestación clínica habitual es el nódulo tiroideo único. Los nódulos son lesiones en la glándula tiroides detectadas mediante pruebas de imagen (ecografía y gammagrafía). El manejo clínico de los nódulos tiroideos supone todo un reto, principalmente porque puede tratarse de una lesión benigna o maligna. Una vez detectado un nódulo tiroideo, es importante excluir que se trate de un cáncer de tiroides, cuya frecuencia está en torno a un 6% cuando nos referimos a nódulos solitarios. Para ello, es necesario obtener muestras de tejido mediante punción y aspiración con aguja fina (PAAF), para estudio citológico. Esta técnica tiene gran sensibilidad y especificidad para diagnosticar los subtipos de cáncer de tiroides, y permite indicar qué pacientes deben ser tratados con cirugía. Sin embargo, un porcentaje importante de las citologías dan como resultado un diagnóstico incierto, y es necesaria la cirugía con fines diagnósticos. El reto actual en torno al diagnóstico citológico se centra en identificar marcadores diagnósticos que indiquen con certeza la presencia de lesiones benignas. Esto permitiría evitar el tratamiento quirúrgico innecesario que se realiza en muchos pacientes, mejorando así su calidad de vida y evitando el impacto negativo en el gasto para el Sistema Nacional de Salud.

Otro de los retos en torno al cáncer de tiroides es encontrar el equilibrio en los programas de screening. En las últimas décadas, la incidencia de cáncer de tiroides ha aumentado significativamente. En parte, esto se debe a la mejora de la sensibilidad de las técnicas diagnósticas, y ello ha contribuido a un incremento del diagnóstico de tumores en estadios iniciales y de bajo grado. De hecho, muchos de estos casos son tumores de curso indolente que no habrían dado síntomas ni requerido tratamiento. Algunas cifras que ayudan a dar una idea del problema es que más de un 60% de los nódulos tiroideos son diagnosticados de forma incidental con ecografías de cuello, y que más de un 30% de los adultos mayores de 60 años desarrollan nódulos tiroideos y cánceres de tiroides indolentes (la mayoría menores a 1 cm), sin relevancia clínica.

Por otra parte, aunque gran parte del incremento en el diagnóstico de cáncer de tiroides se justifica con el aumento en el número de lesiones indolentes, se ha documentado igualmente un aumento en la incidencia de los cánceres de tiroides con mal pronóstico, que se ha visto reflejado en el aumento de la tasa de mortalidad por la enfermedad, a razón de un 1% anual, de acuerdo a un estudio realizado en Estados Unidos que abarca un periodo de veinte años comprendidos en las 3 últimas décadas. En este caso, son los factores ambientales los señalados como responsables de este incremento en el cáncer de tiroides metastásico, y supone un reto identificar qué factores de riesgo explican este incremento.

El cáncer de tiroides es muy heterogéneo desde un punto de vista histológico. El subtipo más frecuente es el carcinoma papilar de tiroides, que representa más del 80% de los casos, aunque también es el de mejor pronóstico. De hecho, un diagnóstico precoz y un manejo clínico adecuado logran curaciones completas en más de un 90% de los casos. El carcinoma folicular representa en torno al 10% de los cánceres de tiroides diagnosticados, se alcanza la curación completa hasta en un 70-80% de los pacientes, aunque se asocia a un mayor riesgo de desarrollo de metástasis en pulmón y hueso.  El carcinoma anaplásico es un subtipo histológico poco frecuente (alrededor de un 1-2% de los casos de cáncer de tiroides), y generalmente afecta a individuos mayores de 70 años. El carcinoma anaplásico es con diferencia el subtipo más agresivo, y menos del 10% de los pacientes tratados sobreviven más de un año. Suele presentarse como una masa en la región anterior del cuello, que experimenta un rápido crecimiento, de difícil manejo quirúrgico. De hecho, la cirugía tiene un papel limitado y casi siempre es paliativa.

Por último, hay que mencionar el carcinoma medular de tiroides (CMT), que representa un 5% de los tumores tiroideos. Alrededor del 75% de los CMT son esporádicos, y por tanto asociados a una mutación que afecta a una célula del tiroides, a partir de la cual se desarrollará el tumor. Sin embargo, el 25% de los CMTs se desarrollan como parte de un síndrome tumoral hereditario, y asociado a la aparición de otros tumores. En estos casos, es esencial identificar la mutación causante de la enfermedad en la familia, para ofrecer un consejo genético adecuado y el estudio genético presintomático a partir de sangre periférica de los familiares directos del paciente. Esto permite incluir a los portadores de mutación en un programa de seguimiento clínico personalizado, que permiten detectar el cáncer en estadios iniciales.

Una vez alcanzado el diagnóstico de cáncer de tiroides, uno de los retos ha sido y es, identificar marcadores pronósticos, que permitan tomar decisiones terapéuticas. Además del tipo histológico, otros factores que influyen en el pronóstico son la edad, el sexo, y el estadio de tumor (que hace referencia al tamaño tumoral, al número de ganglios afectados, y a la presencia de metástasis a distancia en el momento del diagnóstico de la enfermedad). Además de estas variables clínicas con valor pronóstico demostrado, el papel de la genética ha ido ganando valor en el manejo clínico de esta enfermedad, no solo porque aporta información diagnóstica, sino por el valor pronóstico de algunos marcadores.

El análisis molecular de las mutaciones genéticas en el cáncer de tiroides es crucial para el diagnóstico preciso y la estratificación del riesgo. La identificación de mutaciones específicas puede ayudar a diferenciar entre los diferentes subtipos de cáncer de tiroides, como el carcinoma papilar, folicular, medular y anaplásico. Esto es fundamental para determinar el tratamiento más adecuado y predecir la evolución clínica del paciente. Por ejemplo, las mutaciones en TERT se asocian a un peor pronóstico, o a un mayor riesgo de recurrencia y progresión en el carcinoma papilar de tiroides, y están presentes en un alto porcentaje de carcinomas anaplásicos. Del mismo modo, las mutaciones en el gen RET están implicadas en el carcinoma medular de tiroides y pueden guiar el uso de terapias dirigidas, como los inhibidores específicos de RET, que alcanzan altas tasas de respuesta a terapia.

Otro de los retos en la investigación del cáncer de tiroides es identificar los mecanismos implicados en la resistencia a tratamiento. Las células del tumor adquieren nuevas mutaciones a lo largo del tiempo, lo que puede conducir a la progresión de la enfermedad y la resistencia a la terapia. La monitorización regular de las mutaciones genéticas mediante biopsia líquida puede ayudar a identificar esta evolución en la aparición de nuevas mutaciones y ajustar el tratamiento en consecuencia.

En resumen, el reto en torno a las bases genéticas del cáncer de tiroides es conocer cuáles desempeñan un papel fundamental en el diagnóstico, la estratificación del riesgo, la selección de tratamientos y la predicción de la evolución clínica de los pacientes. El análisis molecular de las mutaciones genéticas es una herramienta poderosa que permite una atención personalizada y precisa para mejorar los resultados clínicos en pacientes con cáncer de tiroides.