Descubierta una nueva causa genética del alzhéimer que afecta a un millón de personas en España

Fuente: Vanguardia (JOSEP CORBELLA)  Nature Medicine, Mayo 2024

Investigadores del hospital de Sant Pau identifican la forma hereditaria más común de la enfermedad.

Alrededor de un millón de personas en España tienen una variante del gen APOE que causa los daños cerebrales propios del alzheimer en la práctica totalidad de los afectados, según una investigación liderada por el hospital de Sant Pau en Barcelona que se presenta hoy en la revista Nature Medicine. Estos daños cerebrales llevan a la aparición de los primeros síntomas de alzhéimer a los 65 años de media y a la demencia a los 74.

“Hemos demostrado la existencia de una forma genética de alzhéimer que hasta ahora no estaba reconocida”, declara el neurólogo Juan Fortea, primer autor de la investigación. Entre el 2% y el 3% de la población de ascendencia europea está afectada por esta forma hereditaria de la enfermedad. 

Aunque el descubrimiento no cambiará la atención a las personas afectadas a corto plazo, permitirá realizar investigaciones sobre este colectivo con la perspectiva de que un diagnóstico precoz permita acceder a un tratamiento eficaz.

Dado que aún no se ha demostrado la eficacia de ningún tratamiento para esta nueva forma de alzhéimer, “de momento no está indicado” hacer pruebas de diagnóstico genético si no es en el contexto de una investigación, declara Fortea.

La variante APOE4 del gen APOE era considerada hasta ahora como un factor de riesgo genético de desarrollar alzhéimer. Pero ninguna investigación había distinguido entre las personas que heredan dos copias de la variante APOE4, una de su padre y otra de su madre, y las que heredan solo una.

Los investigadores de Sant Pau han recurrido a datos públicos de 13.336 pacientes de EE.UU., Canadá, España, Australia y Japón, lo que les ha permitido analizar la progresión de la enfermedad en función de las variantes del gen APOE que tiene cada persona. Los participantes españoles forman parte de un proyecto del centro BarcelonaBeta, del instituto de investigación de la Fundació Pasqual Maragall.

Los resultados confirman que tener una copia de la variante APOE4, como ocurre en alrededor del 20% de la población de ascendencia europea, eleva el riesgo de desarrollar alzhéimer. La novedad importante es que tener dos copias cumple los tres requisitos que definen una enfermedad genética hereditaria: que todos los afectados desarrollan la enfermedad (a menos que mueran antes por otras causas); que la edad de inicio de síntomas es predecible (tanto como para las tres otras formas hereditarias de alzhéimer); y que el proceso de la enfermedad a partir del inicio de síntomas también es predecible.

Si se heredan dos copias de la variante APOE4, todo el proceso del alzhéimer se adelanta unos nueve años respecto a los casos esporádicos no hereditarios. El inicio de síntomas se produce a una media de edad de 65 años, en lugar de 74; la demencia a los 74, en lugar de 83; y la muerte a los 80, en lugar de 89. Entre el 15% y el 20% de todos los casos de alzhéimer se darían en personas que tienen dos copias de la variante APOE4.

“Puede haber diferentes vías que llevan a la patología del alzhéimer pero, una vez se inicia, la evolución es similar”, explica Víctor Montal, neurocientífico del hospital de Sant Pau y del Barcelona Supercomputing Center (BSC), que ha liderado la investigación junto a Juan Fortea.

En el caso del gen APOE, que produce una proteína involucrada en el metabolismo de las grasas y en el transporte de colesterol a las neuronas, se desconocen los mecanismos precisos por los que la variante APOE4 causa alzhéimer. Las hipótesis apuntan a que puede haber dos mecanismos involucrados. Por un lado, la variante APOE4 se asocia a un mayor riesgo cardiovascular, que a su vez afecta negativamente al riego sanguíneo del cerebro y aumenta el riesgo de alzhéimer. Por otro, la APOE4 afecta directamente al desarrollo y mantenimiento del cerebro desde la infancia.

El avance “tiene implicaciones cruciales para el campo del alzhéimer, y abre nuevas vías para la investigación […], para el desarrollo de terapias y para el diseño de ensayos clínicos”.  A partir de ahora, los ensayos clínicos deberán analizar por separado a los pacientes en función del número de copias de la variante APOE4 que tengan. Esto permitirá evaluar terapias para frenar la enfermedad en personas con un riesgo más alto de progresar hacia la demencia a una edad más temprana que la media de la población. Asimismo, permitirá estudiar estrategias de prevención basada en estilos de vida, como la práctica habitual de actividad física o el seguimiento de una dieta saludable, en este colectivo.

“Ahora tenemos fármacos que pueden modificar el curso de la enfermedad”, declara Fortea en referencia a los nuevos anticuerpos contra la proteína beta-amiloide. “Se podrán hacer ensayos clínicos en esta población antes de que aparezcan los síntomas”.