El estudio genético de especies animales con frecuencias cardiacas muy rápidas amplía los enfoques terapéuticos de diversas cardiopatías

En el número de la revista Science publicado el 26 de septiembre (Vol 385, 2024, pp. 1466-1471. DOI: 10.1126/science.adi8146), Joyce W et al. presentan su trabajo titulado “Escisión genética de la extensión reguladora de troponina I cardíaca en mamíferos de frecuencia cardiaca alta con ancestros comunes”, artículo que es comentado en el mismo número de la revista por Landim-Vieira L et al. partiendo de la siguiente pregunta “¿Pueden los estudios basados ​​en la evolución informar a la medicina moderna?”  (DOI: 10.1126/science.ads2585).

Los autores del trabajo plantearon que determinadas modificaciones de una secuencia genética que regula la formación de la proteína cardiaca troponina, podrían revelar una adaptación evolutiva en mamíferos con frecuencias cardíacas excepcionalmente altas, como los murciélagos o las musarañas. En el ser humano la frecuencia cardíaca puede variar dentro de un rango limitado en función de las necesidades del organismo. Cuando la frecuencia cardiaca es excesiva la diástole se acorta demasiado, la relajación tras la contracción no se produce adecuadamente y se dificulta el llenado de sangre necesario para que se produzca la expulsión efectiva durante el siguiente latido cardiaco. Los animales mencionados tienen una frecuencia cardíaca más de 10 veces superior a la de los humanos y sin embargo esta frecuencia tan elevada no dificulta el llenado diastólico.

La contracción sistólica se produce cuando el ión Ca²⁺ se une a la troponina para iniciar la interacción entre los filamentos de las proteínas actina y miosina en los cardiomiocitos. La regulación inadecuada de este proceso, por ejemplo, por mutaciones que alteran las subunidades de troponina, ocurre en diversas miocardiopatías que dan lugar a manifestaciones clínicas. La troponina cardiaca está codificada por el gen TNNI3 que es el que ha sido estudiado por Joyce W et al. Los análisis efectuados por estos investigadores indican que a lo largo de la evolución han tenido lugar modificaciones de una región genética que han permitido que pequeños mamíferos como las musarañas puedan tener frecuencias cardíacas muy rápidas (hasta 1500 latidos por minuto). De este modo las elevadas necesidades metabólicas de estos animales quedaron cubiertas por los aumentos progresivos de la frecuencia cardíaca, asociados a cambios en la expresión proteica codificada por una secuencia genética del gen TNNI3. Esta adaptación permite mejorar la función diastólica al disminuir la afinidad de los miofilamentos por el Ca²⁺ durante la diástole y acelerar la velocidad de relajación de los cardiomiocitos, preservando así el llenado cardíaco a frecuencias cardíacas elevadas.

Determinados trastornos del músculo cardíaco (miocardiopatías) determinan que el corazón disminuya su capacidad de bombear la sangre de manera efectiva y provocan insuficiencia cardiaca y arritmias que pueden conducir a la muerte súbita. Las proteínas que intervienen en la contracción y en la relajación de los cardiomiocitos son uno de los objetivos terapéuticos en este tipo de enfermedades. Los fármacos moduladores de la miosina pueden modificar estos procesos y con ello las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Los hallazgos de Joyce et al han permitido identificar las secuencias genéticas responsables de la adaptación a frecuencias cardiacas muy altas, adaptación que incluye mejoras en el llenado diastólico. Estos investigadores han identificado una mutación clave responsable de esta diferencia biológica y la forma en que mejora el llenado diastólico y con ello han sentado las bases para explorar cómo se podrían modificar las secuencias genéticas con la finalidad de controlar las consecuencias adversas de la disfunción diastólica.

En conjunto, los resultados obtenidos en el estudio indican que, aunque esta modificación no actúa en nuestra especie, se podrían inducir terapéuticamente determinadas estrategias de modificación genética para mejorar la función diastólica en pacientes con miocardiopatías en las que esta disfunción es la principal responsable de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Este enfoque puede ser relevante para el tratamiento de miocardiopatías hereditarias asociadas a una mayor sensibilidad de los miofilamentos al Ca²⁺. Estudios como el de Joyce et al. destacan la utilidad de la investigación básica para promover nuevos enfoques terapéuticos.

Fuente: número de la revista Science publicado el 26 de septiembre (Vol 385, 2024, pp. 1466-1471. DOI: 10.1126/science.adi8146)