Menopausia precoz y causas genéticas. ¿Podría afectar al riesgo de contraer cáncer?

Dos estudios realizados a más de 100.000 mujeres han revelado un conjunto de genes que ayudan a regular el momento en que una persona entra en la menopausia y, por lo tanto, la duración de su período reproductivo. Algunos de los genes también podrían influir en el riesgo de aparición de cáncer.

La edad de la menopausia puede variar ampliamente y se sabe que está influida tanto por factores ambientales como genéticos. La esperanza es que estos catálogos genéticos ayuden a los investigadores a desarrollar tratamientos para la infertilidad y crear métodos para predecir cuándo una persona entrará en la menopausia. Los estudios fueron publicados en Nature el 11 de septiembre (“Genetic links between ovarian ageing, cancer risk and de novo mutation rates”)  y en Nature Genetics el 27 de agosto de 2024 (“Homozygosity for a stop-gain variant in CCDC201 causes primary ovarian insufficiency”)  .

La longevidad reproductiva en las mujeres varía sustancialmente en la población general y tiene efectos profundos en la fertilidad y en los resultados de salud en etapas posteriores de la vida. Las mujeres nacen con una reserva ovárica no renovable, que se establece durante el desarrollo fetal. Esta reserva se agota continuamente a lo largo de la vida reproductiva, lo que finalmente conduce a la menopausia. La variación en el momento de la menopausia depende en gran medida de las diferencias en el tamaño del grupo inicial de ovocitos y la tasa de pérdida de folículos ováricos. Se cree que la fertilidad natural está estrechamente asociada con el momento de la menopausia, y disminuye en promedio, diez años antes del inicio de la menopausia.

Estudios previos de asociación de todo el genoma (GWAS) han identificado con éxito alrededor de 300 variantes genéticas distintas asociadas con el momento de la menopausia. Estas variantes informadas explican acumulativamente el 10-12% de la varianza en la edad en la menopausia natural. Pero la mayoría de esos estudios buscaron variantes genéticas que son comunes en la población, mientras que los nuevos estudios que presentan estos dos artículos recientes, se centraron en secuencias de ADN que son raras, pero que podrían tener un mayor efecto en el envejecimiento ovárico que las secuencias más comunes.

Para encontrar variantes genéticas raras se necesitaron datos de un grupo grande de personas. Para obtenerlos, la genetista Anna Murray de la Facultad de Medicina de la Universidad de Exeter (Reino Unido), coautora del artículo de Nature, y sus colegas se basaron en el Biobanco del Reino Unido, una enorme colección de datos biomédicos que incluye datos de secuencias de ADN, así como información sobre el estilo de vida y la salud de los participantes. Los investigadores encontraron nueve variantes genéticas asociadas con la edad de la menopausia. Cinco de los genes no se habían relacionado previamente con el envejecimiento de los ovarios (ETAA1, ZNF518A, PNPLA8, PALB2 y SAMHD), y destacaron ZNF518A como un importante regulador transcripcional del envejecimiento ovárico. Las mujeres con ciertas variantes en este gen, tenían más probabilidades de comenzar a menstruar más tarde y atravesar la menopausia antes que las mujeres que no tenían esas formas del gen. El resultado fue una vida reproductiva que era, en promedio, más de seis años más corta.

En el estudio de Nature Genetics, Stefánsson y sus colaboradores buscaron variantes genéticas vinculadas a la menopausia temprana, centrándose en las variantes que tenían ese efecto solo si estaban presentes en ambas copias del ADN de una mujer. Realizaron un metaanálisis de GWAS bajo el modelo recesivo de 174.329 mujeres posmenopáusicas de Islandia, Dinamarca, el Reino Unido (UK; UK Biobank) y Noruega.

Su búsqueda descubrió un vínculo entre la edad de la menopausia y un gen llamado CCDC20, que se sabe que está activo solo en óvulos inmaduros, y controla la división celular. Las mujeres con ciertas variantes de ese gen experimentaron la menopausia nueve años antes en promedio.

La gran magnitud de ese efecto y la especificidad de la actividad de CCDC201 sugieren que el gen podría resultar un objetivo útil para prevenir o tratar algunos casos de infertilidad. Tal intervención tendría que diseñarse con cuidado para evitar aumentar el riesgo de que permitiera que los óvulos transmitieran un exceso de ADN dañado a los niños.

Las mutaciones también pueden aumentar el riesgo de cáncer, y las variantes en cuatro de los genes que descubrió el equipo estaban vinculadas no sólo a la menopausia precoz sino también a un mayor riesgo de cáncer, como fue el caso del gen SAMHD1. La mutación de este gen es un evento somático común en una variedad de cánceres, pero demostraron que también es un factor de riesgo de la línea germinal. Las variantes alteradas en SAMHD1 que identificaron estaban asociadas con cánceres específicos del sexo, destacando este gen como un nuevo factor de riesgo para el cáncer de próstata en hombres y cánceres sensibles a las hormonas en mujeres. SAMHD1 tiene un papel en la prevención de la acumulación de exceso de desoxinucleótidos trifosfatos (dNTP), particularmente en células que no se dividen. Un grupo de dNTP regulado es importante para la correcta reparación del ADN.

“La infertilidad no es una enfermedad que ocasione la muerte, pero para muchas mujeres que la padecen es una auténtica catástrofe”, afirma Goriely. “Deberíamos hacer algo por ellas”.