El surfactante pulmonar y el mantenimiento de una superficie respiratoria operativa

Jesús Pérez Gil

Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Facultad de Ciencias Biológicas de la Universidad Complutense de Madrid

El origen

Cuando los vertebrados hicieron su transición a la vida aérea y pasaron a obtener el oxígeno necesario para su metabolismo a partir de la respiración pulmonar, necesitaron hacer frente a un problema físico de primera magnitud. El pulmón de anfibios, reptiles, aves y mamíferos debe mantener abierta una superficie suficiente de intercambio gaseoso con el aire, que debe además renovarse de forma continuada para asegurar el suministro de oxígeno. Ello supone el establecimiento de una interfase aire-líquido, la frontera entre los dos medios, entre el epitelio del pulmón, con las células inmersas en un ambiente acuoso, y el aire que entra y sale de forma continuada. En esa frontera, las moléculas de agua expuestas al aire soportan un balance de fuerzas de cohesión, lo que conocemos como tensión superficial, que tiende a reducir al mínimo la superficie de agua expuesta y que por tanto se opone con gran resistencia al incremento de superficie epitelial asociado a la expansión pulmonar necesaria para introducir aire en cada inspiración. La evolución ofreció una respuesta a este problema fundamental de la física interfacial con la aparición del sistema SURFACTANTE PULMONAR.

Composición y estructura-función

Este surfactante pulmonar es un complejo de lípidos (grasas) y proteínas que sintetizan unas células especializadas del epitelio respiratorio, los neumocitos tipo II, que tiene la propiedad de adsorberse rápidamente a la interfase aire-líquido, interponiéndose entre las moléculas del medio acuoso que recubre el epitelio y el aire, haciendo que la tensión superficial se reduzca a valores mínimos. Ello reduce enormemente el esfuerzo que supone abrir de forma repetitiva nueva superficie al intercambio gaseoso en cada ciclo respiratorio. En el pulmón humano, se calcula que en ausencia de este sistema surfactante sería necesario gastar más del 60% de la energía obtenida del alimento diario solo para el trabajo mecánico de la respiración. Sin embargo, la respiración sólo consume aproximadamente un 3% de esa energía diaria, y esto es gracias a la reducción eficiente de la tensión superficial que produce el surfactante en la superficie de los alveolos.

La función tensioactiva del surfactante se debe a sus componentes lipídicos, particularmente ricos en fosfolípidos con cadenas de ácido graso saturadas, sin dobles enlaces ni acodamientos de cadena, lo que facilita su empaquetamiento en películas altamente condensadas durante la espiración, cuando se vacían los pulmones, lo que lleva a una práctica eliminación de las fuerzas de tensión superficial. Los neumocitos disponen de rutas metabólicas y enzimas especializadas que remodelan los fosfolípidos para enriquecerlos en estos ácidos grasos saturados que otorgan máxima capacidad tensioactiva al surfactante.

Sin embargo, los fosfolípidos del surfactante no pueden desarrollar esta función física por sí solos, pues tienen muy poca afinidad por transferirse a la interfase aire-líquido respiratoria. Entra en juego entonces la actividad de ciertas proteínas especializadas, las proteínas SP-B y SP-C (surfactant protein –B y –C), cuya acción es movilizar los fosfolípidos hasta la interfase, dotando además de estabilidad a las películas interfaciales para que resistan las fuerzas mecánicas desarrolladas a lo largo de miles de ciclos de compresión-expansión respiratoria. Estas proteínas tienen un carácter muy hidrofóbico y se integran junto con los lípidos en las capas de surfactante. Resulta muy interesante que además de estas proteínas, formen parte del surfactante otras proteínas, las llamadas SP-A y SP-D, que no son tan importantes para la función biofísica pero sí para defender la enorme superficie expuesta en el pulmón al aire que proviene del medio exterior. SP-A y SP-D pertenecen a la familia de las colectinas, proteínas del sistema inmune innato con capacidad de unirse a la superficie de bacterias, virus, o alérgenos, marcándolos para su eliminación por el sistema inmune. Así, la misma estructura que recubre por completo la superficie respiratoria juega simultáneamente los dos papeles, estabilización física y protección frente a la potencial entrada de patógenos.

Disfunción del sistema surfactante: patologías y sus terapias

En el desarrollo fetal, los pulmones maduran y empiezan a producir surfactante en la última etapa de la gestación, alrededor de la semana 35, cuando se están preparando para vaciarse de líquido amniótico tras el nacimiento, establecer la interfase aire-líquido respiratoria en el neonato y comenzar la respiración aérea. Es entonces cuando se activan las rutas metabólicas de síntesis de fosfolípidos saturados y la expresión de los genes de las proteínas del surfactante. Si por cualquier circunstancia se produce un nacimiento prematuro antes de la madurez pulmonar, los pulmones del recién nacido no pueden llenarse de aire y mantenerse abiertos de forma estable y se genera lo que se denomina como Síndrome de Distrés Respiratorio Neonatal (SDRN), con una elevada mortalidad.

Son conocidos casos como el de un hijo del Presidente Kennedy, que falleció por culpa de este síndrome. En la actualidad ese niño habría probablemente sobrevivido, pues actualmente estos recién nacidos muy prematuros son tratados tan pronto como es posible tras el nacimiento con una dosis de surfactante exógeno administrada por vía endotraqueal, lo que permite la apertura de sus pulmones de forma eficiente. A partir de ese momento, el propio trabajo de la respiración, una vez establecida, estimula la maduración y síntesis del surfactante propio, de forma que estos niños no suelen necesitar más que una dosis de surfactante terapéutico.

Es destacable que los surfactantes clínicos que se utilizan para rescatar niños muy prematuros se obtienen en su mayoría de pulmones de origen animal, pues aún no hemos sido capaces de producir alternativas humanizadas a partir de la producción biotecnológica de proteínas del surfactante pulmonar humano. Una línea importante de investigación en surfactante pulmonar busca desarrollar nuevos surfactantes terapéuticos humanizados, en suficiente cantidad y a coste razonable, para poder mejorar y extender la terapia con surfactante a esta y otras patologías respiratorias.

Otro problema diferente al de los neonatos prematuros, y de una prevalencia mucho mayor, es el del Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (SDRA) asociado a inflamación y daño pulmonar, que puede tener múltiples orígenes, incluido la neumonía asociada a COVID-19. Como consecuencia de ese daño, de la liberación de mediadores inflamatorios y la activación del sistema inmune, se produce una disrupción de la barrera alveolo-capilar y la salida a los espacios aéreos de sangre y componentes plasmáticos, lo que se conoce como edema. Muchos de estos componentes dan lugar a la inactivación de la función tensioactiva del surfactante por mecanismos que solo se conocen parcialmente, y que llevan en consecuencia al colapso de los espacios alveolares, que no pueden mantenerse abiertos de forma estable. La resolución de este tipo de problemas en niños y adultos, que en los casos más severos requiere de entubación y de aplicación de ventilación mecánica asistida, no es tan accesible como en el distrés de los neonatos que poseen pulmones inmaduros pero sanos, pues la mayor parte de los surfactantes terapéuticos actualmente en uso no están disponibles en cantidad suficiente y son además altamente susceptibles a inactivación. El desarrollo de mejores terapias depende en consecuencia de una mayor investigación de los mecanismos de inactivación del surfactante en contextos de daño, y su aplicación al desarrollo de surfactantes clínicos humanizados y más eficientes, resistentes a inactivación.

El surfactante como vehículo de fármacos

Una última línea de investigación relacionada con el uso terapéutico de surfactantes pulmonares tiene que ver con su aplicación como vehículo para la administración de fármacos por la vía inhalada. Las terapias inhaladas mediante aerosoles parten del principio de convertir el principio activo que se desea administrar en diminutas partículas, de menos de 1 micra (una milésima de milímetro) de tamaño, que puedan ser impulsadas mediante un gas propelente. Solo las partículas suficientemente pequeñas son capaces de alcanzar por el aire, si se administran con la suficiente energía, los espacios alveolares, y ello de una forma poco eficiente. Sin embargo, el surfactante terapéutico que se administra a los niños prematuros, se libera en forma de un simple “bolo” endotraqueal, y son las propias características del material surfactante las que hacen que éste se adsorba a la interfase aire-líquido del pulmón y, a través de ella, viaje hasta recubrir por completo toda la superficie respiratoria, desde la tráquea a los alveolos. Recientes estudios han demostrado que si un fármaco se incorpora adecuadamente en preparaciones de surfactante clínico, estas pueden impulsarlo y distribuirlo eficientemente por todo el pulmón. Esto puede abrir oportunidades muy novedosas para tratamientos por vía inhalada, incluyendo la posibilidad de administración sistémica de fármacos que no pueden usarse por la vía oral, como péptidos y proteínas.