Genes neandertales en nuestros cromosomas

Antonio Rosas

Museo Nacional de Ciencias Naturales, CSIC

La publicación del proyecto “Genoma Neandertal” en el año 2010 desveló procesos de transferencia genética entre especies humanas, hecho que ha desembocado en significativas implicaciones biomédicas, además de transformar el paradigma sobre la historia evolutiva del género Homo. El enorme logro científico y técnico que supuso la secuenciación del genoma de los neandertales, una especie humana extinta identificada como H. neanderthalensis, desveló que buena parte de las poblaciones actuales de H. sapiens, pero no todas, son portadoras de segmentos genéticos de origen neandertal.

La comparación del genoma de distintas poblaciones humanas actuales con el extraído de los restos fósiles desveló un patrón singular. Mientras que las personas originarias del África subsahariana no tienen en sus cromosomas trazas genéticas de la especie extinguida, las poblaciones que habitan el resto del planeta (Eurasia, Oceanía, América) conservan en su genoma secuencias funcionalmente activas transferidas desde los neandertales. Tal hallazgo implica que en algún momento del pasado tuvo lugar la hibridación entre individuos de las dos especies humanas. Para explicar esta pauta, y sobre la base de conocimientos previos, se propuso el siguiente modelo. Hace unos 60.000 años poblaciones de H. sapiens procedentes de África iniciaron su dispersión por Eurasia, un éxodo conocido como out-of-Africa. Fue durante ese evento cuando los migrantes “sapiens” de origen africano se encontraron con las poblaciones neandertales residentes en el Próximo Oriente. Y fue en esa región donde debió de tener lugar el intercambio genético interespecífico, con la incorporaron de ADN arcaico a los cromosomas “sapiens”. Una vez fuera de África, subsiguientes fenómenos de dispersión y diferenciación de las poblaciones humanas híbridas terminaron por colonizar hasta el último rincón del planeta, llevando consigo la herencia neandertal. Más aún, conocemos también eventos de hibridación entre humanos “modernos” y otros linajes arcaicos, tales como el de los denominados denisovanos (un linaje hermano de los neandertales). 

Durante la expansión de los híbridos sapiens-neandertal tuvieron lugar nuevos procesos de deriva genética, cuellos de botella y selección natural que han configurado la distribución de haplotipos de origen arcaico en las distintas poblaciones humanas. Hoy en día, cada uno de los humanos no subsaharianos tenemos en promedio un 2% de ADN neandertal, pero si sumamos todas las secuencias génicas individuales se ha estimado que podrían llegar a reconstruir el 50% del genoma neandertal. El resto se ha perdido. El análisis de cómo afecta el componente arcaico de nuestro genoma a nuestra biología y estado de salud es actualmente un área de intensa investigación biomédica.

La aparición de híbridos con descendencia fértil se expresa en nosotros de dos facetas opuestas. Por un lado, tenemos la pérdida de una notable cantidad del genoma de una de las especies: los neandertales. Y, por otro lado, la persistencia activa de parte de su legado genético. Conocemos ejemplos de selección positiva y negativa. Si comenzamos por los efectos de esta última, apreciamos la existencia de los llamados desiertos genéticos. Es decir, largos segmentos cromosómicos en los que no se identifica huella de hibridación. La selección natural ha borrado las variantes genéticas cuyos efectos resultara incompatible o muy perjudicial para la supervivencia o la reproducción de los híbridos. En este sentido destaca el borrado de genes que se expresan en el cerebro y en los testículos, relacionados con enfermedades neurodegenerativas y la fertilidad masculina. No obstante, a pesar de este fuerte barrido, sabemos también de la presencia de genes neandertales involucrados con ciertas patologías humanas. En un estudio pionero de asociación probabilística de genotipos y variantes fenotípicas se apreciaron asociaciones significativas entre alelos de origen neandertal y obesidad, enfermedades sanguíneas, trastornos dermatológicos, tabaquismo y depresión.

La otra cara de la moneda nos desvela el efecto positivo de la hibridación en nuestra biología. Cuando los antepasados de los euroasiáticos modernos emigraron de África y se cruzaron con neandertales y denisovanos, el ADN de ascendencia arcaica aceleró potencialmente la adaptación a los factores ambientales euroasiáticos, tales como la exposición a nuevos patógenos, la reducción de la radiación ultravioleta y una mayor variación de la dinámica estacional. Se habla en este caso de introgresión adaptativa, cuando las variantes genéticas incorporadas en la especie receptora experimentan una fuerte selección positiva. Tal fenómeno lleva al incremento de la frecuencia de determinados alelos, llegando incluso a su fijación en la población, arrastrando a su vez a los alelos vinculados al mismo haplotipo (combinación de alelos de diferentes loci de un cromosoma que son transmitidos juntos) a frecuencias elevadas. Se han detectado diferentes segmentos cromosómicos beneficiados de una introgresión adaptativa, que incluyen genes implicados en el desarrollo del cerebro y funciones neuronales, inmunidad, metabolismo de los lípidos, pigmentación de la piel y el cabello y sistema músculo esquelético.

Ejemplos relacionados con la pigmentación de la piel son los haplotipos del cromosoma 9 y cromosoma 11. El primero incluye el gen BNC2, el cual codifica una proteína estructural que se expresa en los queratinocitos (células de la epidermis). El segundo se solapa con el gen POU2F3, expresado también en la epidermis. A diferencia de BNC2, que alcanza un 70% en poblaciones europeas, el gen POU2F3 está casi ausente en europeos, mientras que su frecuencia es muy elevada (60%) en poblaciones asiáticas orientales. Algo similar ocurre con el gen HYAL2, implicado en la respuesta celular a la radiación ultravioleta, muy frecuente en el Lejano Oriente y ausente en otras poblaciones. Relacionados con el metabolismo energético se conocen algunos ejemplos tales como el gen TTSRH, activo en procesos metabólicos propios de la diferenciación de adipocitos y lipolisis. En conjunto este tipo de genes están implicados en las rutas metabólicas responsables de la regulación de la energía (azucares y grasas).

La influencia de los genes neandertales sobre el sistema inmunitario fue de los primeros efectos en ser detectados. Hoy sabemos que las variantes génicas de origen neandertal han jugado un papel relevante en la respuesta inmune antiviral, sirva de ejemplo el cluster OAS, localizado en el cromosoma 12. De modo similar, tenemos el cluster TLR (cromosoma 4), implicado en la respuesta inmunitaria innata antibacteriana y antifúngica. Es importante destacar también la presencia de algunos factores genéticos de procedencia arcaica relacionados tanto con la protección como con la susceptibilidad a la infección por COVID-19.

El conocimiento funcional concreto de todos estos casos de introgresión adaptativa todavía está en una fase incipiente. Los datos disponibles operan solo con datos genéticos y como tales no proporcionan una información directa sobre sus efectos fenotipos específicos. Nos movemos aún en un contexto de genes “relacionados con”. Del mismo modo, conocemos poco de la influencia del componente genético arcaico sobre la regulación génica. En consecuencia, todo un programa de investigación persigue el diseño de los estudios funcionales que permitan esclarecer los efectos fenotipos de las variantes genéticas introgresadas. Dicho esto, y a pesar de desconocer los pormenores de la acción fenotípica directa, tanto física, fisiológica como comportamental, buena parte de las potenciales funciones de los haplotipos de origen neandertal, encuentran cierto significado en un contexto evolutivo. Muchas de las funciones inferidas encajan en el modelo de las adaptaciones neandertales deducidas a través del estudio del registro arqueo-paleontológico. Por ejemplo, el linaje evolutivo de los neandertales estuvo durante más de medio millón de años sobreviviendo en los ecosistemas eurosiberianos. Es decir, sus poblaciones tuvieron tiempo suficiente para adaptarse a los patógenos, variantes bacterianas, fúngicas y virales de este macrocontinente. Por el contrario, los humanos “sapiens” procedían de un linaje originalmente adaptado a las circunstancias inmunológicas africanas. La llegada de las poblaciones de H. sapiens a Eurasia tuvo que suponer un duro choque inmunológico. La introgresión neandertal tuvo que ser biológicamente muy bienvenida por los primeros colonos al conferirles cierta protección genética. Algo similar encontramos, para bien y para mal, en el sistema nervioso central. Hoy sabemos que los neandertales desarrollaron por una vía evolutiva independiente a la nuestra un cerebro de gran tamaño, con un promedio de unos 1500 cm³, superior incluso al nuestro, que promedia unos 1350 cm³. No es de extrañar que procesos genéticos implicados en el desarrollo de este órgano tengan una interacción compleja que puede redundar en la potenciación de funciones o en la disrupción de procesos que afectan a la fisiología neuronal.

La fisiología energética es otro campo donde se hace comprensible la persistencia de la herencia genética neandertal. Es conocido que este grupo humano tenía un cuerpo con una gran masa muscular, una gran capacidad respiratoria y estuvo expuesto a climas muy fríos, todo ello necesitado de un eficaz metabolismo energético. Encaja en este marco el hecho de que se hayan incrementado en las poblaciones “sapiens” las secuencias génicas vinculadas al metabolismo de los lípidos y grasas. No es un factor menor el hecho de que los colonos africanos se enfrentaran a fríos mucho más intensos al expandirse por latitudes septentrionales inéditas a su pasado evolutivo. A modo de curiosidad, se han detectado también secuencias de origen arcaico relacionadas con rasgos circadianos (p.j. propensión a hábitos de nocturnidad/diurnidad) vinculados a la duración del fotoperiodo. Parcialmente relacionado con esto último es la influencia genética de los denisovanos y su aportación al transporte de oxígeno por la hemoglobina, un factor clave en la adaptación de las poblaciones de H. sapiens a la meseta tibetana.

Aunque estamos aún en los albores de descifrar la influencia de la hibridación sobre nuestras vidas, tanto a nivel individual como su efecto específico en las distintas poblaciones humanas, todo lo expuesto nos dibuja un escenario de gran actividad en la investigación genética y biomédica, y su interacción con las ciencias de la prehistoria.