Microbiota y salud

Fernando Peláez
Director Progama de Biotecnología
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, CNIO

El organismo humano es, en puridad, un consorcio en el que conviven células propias del animal, organizadas en tejidos, órganos y sistemas, junto con billones de células bacterianas y otros microorganismos (como virus y hongos), interaccionando entre sí. Los cálculos más conservadores estiman que el número de bacterias presentes en el cuerpo humano equivale como mínimo al número de células propiamente “humanas”, aunque muy probablemente sea un número superior, con más de un millar de especies distintas. Esta comunidad, denominada microbioma o microbiota[1], se establece en el primer año de vida (al menos para las bacterias del tracto intestinal) y su composición es única para cada uno de nosotros, dependiendo tanto de factores genéticos como ambientales.

Los órganos recubiertos por mucosas (boca, esófago, intestino, vagina), así como la piel, son fundamentalmente los que están colonizados por microorganismos. La composición de la microbiota es diferente en distintas zonas del cuerpo, y además de variar entre individuos, también varía a lo largo de la vida del sujeto, al ser sensible a factores que pueden ir cambiando (dieta, estilo de vida, etc.). La microbiota juega un papel esencial en el buen funcionamiento de nuestro organismo. Además de participar en el procesamiento de los alimentos, hace más difícil la invasión por agentes patógenos. Por otro lado, las bacterias se comunican con las células humanas, mediante sustancias químicas que inducen ciertas respuestas en diversos tipos celulares y que son igualmente fundamentales para preservar el buen funcionamiento del conjunto.

Microbiota y salud

La composición de la microbiota humana, esto es, la presencia o abundancia relativa de ciertas especies, se ha asociado con una predisposición a algunas enfermedades. Aunque no siempre es fácil distinguir si las alteraciones observadas son causa o consecuencia de la patología en estudio, hay cada vez mayor consenso en cuanto a que el microbioma juega un papel crítico como factor de predisposición e incluso desencadenante de numerosas enfermedades.

Así, hay cada vez más evidencias que sugieren que la perturbación de la microbiota intestinal, denominada disbiosis, estaría asociada con el desarrollo de enfermedades de tipo autoinmune, incluyendo diabetes de tipo I, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y esclerosis múltiple, así como asma y alergias. En todas estas patologías, el sistema inmune genera una respuesta no deseada contra ciertos tejidos del propio organismo. La comunidad de bacterias del intestino interaccionaría con el sistema inmune a través de las células de dicho sistema localizadas en el intestino, modulando su funcionalidad.

Igualmente, parece que los trastornos relacionados con el autismo, el desarrollo de la memoria y otros aspectos cognitivos y del comportamiento, así como procesos neuropatológicos como la enfermedad de Parkinson, o incluso la depresión, podrían estar influidos por la composición de la microbiota intestinal.

Existen también evidencias de que la disbiosis aumenta el riesgo de sufrir diversos tipos de cáncer (hígado, mama, entre otros). Los mecanismos por los que esto sucede incluirían tanto causas directas como indirectas (una alteración de la microbiota puede producir una inflamación local, que es un factor promotor de cáncer). Además, se han encontrado bacterias (y hongos) colonizando tumores, y no solo en órganos habitualmente accesibles a microorganismos, sino en otros no tan directamente expuestos, como el páncreas. El acceso de bacterias desde el intestino a otros órganos a través del torrente circulatorio se facilita en el caso de los tumores porque los vasos sanguíneos en esa región están frecuentemente dañados. El papel de estos microorganismos es sujeto de intensos estudios, y hay datos que indican que influyen decisivamente en el desarrollo del tumor, así como en la respuesta a los tratamientos.

El análisis de la microbiota del intestino podría distinguir entre personas delgadas y obesas con gran precisión. La abundancia de la bacteria Akkermansia muciniphila estaría asociada con un fenotipo delgado y se correlaciona con una mejoría de las características clínicas del llamado “síndrome metabólico” (una combinación de diabetes de tipo II, obesidad y aterosclerosis) en pacientes.

Por último, se ha demostrado la relación de la microbiota intestinal con el envejecimiento, utilizando tanto modelos animales de progeria (enfermedad que provoca un envejecimiento prematuro) como analizando pacientes de esta enfermedad, así como personas centenarias.

Microbiota y respuesta a fármacos

Otro fenómeno que ha adquirido relevancia recientemente es la influencia de la microbiota en nuestra respuesta a fármacos. Hay estudios que demuestran que un elevado número de fármacos son metabolizados por las bacterias de nuestro intestino, lo que implica que la composición de la flora bacteriana puede influir en nuestra sensibilidad o resistencia a ciertos fármacos, así como en sus efectos secundarios. Particularmente intrigante es el hecho de que la respuesta a ciertos tratamientos de inmunoterapia usados en cáncer parece depender de la composición de la flora bacteriana intestinal. Los pacientes respondedores compartirían una microbiota enriquecida en ciertas especies de bacterias, distintas de las que predominan en pacientes no-respondedores. Este fenómeno estaría relacionado con la capacidad ya mencionada de estas bacterias de modular la respuesta del sistema inmune, incluso en zonas alejadas del intestino.

La manipulación de la microbiota como herramienta terapéutica

Habida cuenta de la íntima relación entre microbioma y estado de salud, es tentador plantear estrategias para manipular el mismo con fines terapéuticos. Existen ya numerosos ejemplos de este tipo de abordajes, si bien de momento principalmente a nivel experimental, en fases clínicas o preclínicas.

Un caso prototípico es el de las infecciones intestinales por Clostridium difficile, que producen diarreas severas. El análisis de la microbiota fecal de estos pacientes muestra un perfil alterado, muy diferente al de los individuos sanos. Se ha observado en ensayos clínicos que el trasplante de microbiota fecal, que restaura la microbiota intestinal normal, es una estrategia terapéutica útil que funciona mejor que el tratamiento estándar con antibióticos. De hecho, el comité asesor de la agencia regulatoria en USA, la FDA, emitió recientemente un informe favorable que se espera facilitará la aprobación de la primera terapia de este tipo, basada en comunidades bacterianas obtenidas de individuos sanos, denominada RBX2660, de la empresa Rebiotix.

También hay en marcha ensayos clínicos administrando cepas de Akkermansia muciniphila para el tratamiento del síndrome metabólico, que han demostrado un beneficio clínico (reducción de los niveles de insulina y colesterol en sangre).

En el caso de la inmunoterapia mencionado anteriormente, se ha observado que el trasplante de microbiota fecal de pacientes respondedores en modelos de ratones sensibiliza a estos animales al tratamiento con estos agentes, y ya hay en marcha ensayos clínicos que intentan demostrar la utilidad de estos trasplantes en combinación con tratamientos de inmunoterapia, en pacientes de diversos tipos de cáncer.

El concepto de modulación de la microbiota intestinal es el que también subyace en el uso de los denominados agentes probióticos. En la actualidad, la industria de los probióticos (definidos como bacterias o combinaciones de bacterias vivas que consumidas en cantidades adecuadas producen un efecto beneficioso para la salud) es un sector floreciente, con grandes expectativas de crecimiento. Sin embargo, hay que advertir que muchos de estos productos no han sido sometidos a los mismos ensayos que se exigen a los fármacos y otras terapias por parte de las autoridades sanitarias, por lo que los beneficios que se anuncian no siempre están respaldados por evidencias científicas robustas.

El microbioma en la medicina del futuro

Es muy probable que en el futuro, a partir del análisis de la microbiota en una muestra de heces, y en combinación con datos genéticos e historial clínico, se pueda generar información que ayude a los médicos en la toma de decisiones, por ejemplo, para anticipar nuestra posible respuesta a ciertos medicamentos o predecir con mayor exactitud los posibles resultados o complicaciones de una intervención quirúrgica antes de realizarla.

Obviamente, queda un largo recorrido para que las numerosas líneas de investigación que intentan esclarecer las complejas relaciones del microbioma con nuestro organismo se conviertan en mejores opciones de diagnóstico y abordajes terapéuticos. Antes es imprescindible entender bien las dinámicas que afectan al microbioma en la salud y la enfermedad, definir biomarcadores relacionados con la microbiota que permitan estratificar pacientes en distintos grupos, y diseñar estrategias apropiadas para la manipulación de esas comunidades de microorganismos que puedan tener un beneficio terapéutico para el paciente.

[1] Aunque ambos términos se usan indistintamente, microbiota hace referencia al conjunto de microorganismos como tal, mientras que microbioma sería un concepto más genérico que incluiría genoma de estos microorganismos vivos, ADN libre derivado de ellos, e incluso las sustancias químicas que producen.