Hongos comensales: cómo ayudar sin molestar

Jesús Pla |  Catedrático de Microbiología, Departamento de Microbiología y Parasitología, Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid, Plaza de Ramón y Cajal s/n, 28040 Madrid

Cuando en estadísticas oficiales se dan las cifras de muertes producidas por enfermedades infecciosas, inmediatamente las asociamos a bacterias o virus y nos olvidamos casi siempre de las causadas por hongos. Pero el hecho es que los hongos son responsables de más de dos millones de infecciones al año, y no solo en países en vías de desarrollo, sino también en otros con excelentes sistemas sanitarios públicos y privados. El tratamiento actual de estas infecciones se basa en un reducido número de antimicrobianos, los antifúngicos, que pertenecen a unas pocas familias químicas.

Uno de los hongos que se aísla con frecuencia en muestras clínicas es Candida albicans, un microbio que forma parte de la micobiota (microbiota fúngica) vaginal y gastrointestinal de personas sanas sin producir ningún tipo de enfermedad. Nuestro sistema inmune controla normalmente su proliferación y mantiene al hongo en estos nichos, impidiendo su acceso a otras regiones del cuerpo. Cuando este equilibrio defensivo se altera (ej. problemas inmunitarios del individuo, uso de antibacterianos de amplio espectro), puede atravesar las mucosas y producir patologías muy diversas, algunas muy graves. C. albicans causa más de 400.000 infecciones anuales en el mundo y sus tasas de mortalidad pueden llegar a ser del 40-60%, lo que la convierte en problema sanitario muy importante.

A diferencia de lo que ocurre en otros microorganismos, este microorganismo no presenta un único ni un reducido número de factores de virulencia. Por el contrario, su capacidad para producirnos daño reside en múltiples factores que implican a muchos genes y por mecanismos muy diversos. Por ejemplo, se ha identificado una toxina extracelular (candidalisina) (1) que se genera por procesamiento de una proteína de la superficie el hongo y que produce poros en nuestras células; esta proteína se encuentra en los extremos de las hifas que se forman en el curso de la infección. También se han identificado enzimas hidrolíticas, como lipasas o proteasas, que favorecen la penetración en tejidos tras la diseminación del organismo a través de la circulación. Otro aspecto fascinante es la capacidad de este hongo de ocultar al sistema inmune moléculas de la propia pared fúngica -como el glucano- que lo harían susceptible al ataque de células inmunitarias (2); este enmascaramiento consiste en crear una capa de proteínas glicosiladas que lo recubre y está regulado por cascadas de proteína-quinasas que responden a señales ambientales, haciendo que el hongo pueda adaptarse a las condiciones que encuentra en el curso de la infección. También se han descubierto proteínas de la superficie celular que se liberan al medio extracelular y fijan péptidos antimicrobianos, que son parte de nuestras defensas innatas, bloqueando así su actividad (3). Y, además, el hongo puede alternar su morfología entre una que es unicelular/oval y otra filamentosa/hifal, cada una de las cuales presenta diferentes propiedades. Todo un arsenal.

No es por ello sorprendente que C. albicans se asocie a patologías específicas del ser humano. Las candidiasis vaginales, ocasionales o recurrentes, son molestas y limitantes en muchos casos. Resulta especialmente interesante que este hongo está implicado en otras patologías muy complejas. Así, la respuesta a la micobiota intestinal es esencial en la etiología de enfermedades como la enfermedad de Crohn, un tipo de patología intestinal que cursa con aumento de colonización de C. albicans y una respuesta inmune alterada frente a la micobiota. Se ha identificado un polimorfismo en el receptor CX3CR1+, presente en ciertas poblaciones de células inmunitarias, en pacientes de Crohn, lo que confirma el papel de este receptor como un mediador de la respuesta intestinal a hongos (4). La colonización por C. albicans también puede agravar la respuesta inmune frente a antígenos de otras especies de hongos ambientales, como Aspergillus, agravando ciertas patologías pulmonares (5).

Estos datos sugieren, por tanto, que nos encontramos frente a un auténtico troyano, cuyo control (mantenimiento de los soldados en el interior del caballo) es esencial para que no se desencadene una enfermedad. Pero si ello es así ¿por qué C. albicans nos coloniza tan eficazmente y no se ha eliminado durante la evolución humana? Datos recientes indican que existen ventajas. Se ha visto que en modelos de animales la colonización gastrointestinal por C. albicans produce protección frente a sus infecciones sistémicas (6). Dicha colonización conlleva la producción de inmunoglobulinas de tipo G en sangre por mecanismos dependientes de la proteína CARD9 (7), protegiendo también frente a otras levaduras como C. auris, una causa de brotes nosocomiales y con frecuencia resistente a antifúngicos. La colonización intestinal de ratones de laboratorio estimula una respuesta inmunitaria de tipo T_H17 que dificulta así la colonización de patógenos como Clostridioides difficile (8), responsable de episodios de colitis ulcerosa severa, y de especies de bacterias como Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus (9). Así pues, y con la precaución de saber si estos resultados son extrapolables en seres humanos, estamos frente a un hongo que puede generar una amplia protección frente a infecciones bacterianas. Más recientemente, y también en ratones, se ha visto cómo la colonización intestinal con este hongo regula una microbiota saludable que estimula el apetito en ratones no obesogénicos (10). Estamos, pues, ante un auténtico Dr. Jekill y Mr. Hide, un potencial asesino que si es adecuadamente controlado por la policía (el sistema inmune) será un individuo extremadamente útil a la sociedad.

Pero … ¿qué mecanismos utiliza este hongo para colonizarnos? A priori, los mecanismos para dañar (producir enfermedad) serán diferentes de aquellos necesarios para establecerse (colonizar), aunque puedan ser comunes o solapantes en algunos estadios. Estos incluyen la capacidad de crecer en ambientes anaeróbicos, de adherirse a la mucosa, de resistir el arsenal antimicrobiano del hospedador, de competir con (pero también mantener) la microbiota endógena y modular (sin exacerbar ni reprimir completamente) la respuesta inmunitaria del hospedador. De nuevo, un sutil equilibrio. Resulta especialmente interesante que, en el intestino, las inmunoglobulinas de tipo A vayan dirigidas frente a antígenos que se encuentran preferentemente en la forma filamentosa (11, 12). La identificación de componentes del hongo que sean capaces de generar una respuesta inmunitaria beneficiosa (protectora) sin producir daños colaterales en el hospedador es un aspecto de enorme interés en el campo de la micología clínica.

No es descartable, por lo aquí expuesto, que a corto y medio plazo podamos desarrollar nuevos probióticos fúngicos que sepan desencadenar respuestas inmunes adecuadas y que, en combinación con otros bacterianos, tengan aplicabilidad en salud humana. Los avances en la modificación genética de hongos (ej. aquellos basadas en el sistema CRISPR) también permitirán usar esta levadura en la prevención de diferentes patologías humanas, no solo intestinales.

1. D. L. Moyes et al., Candidalysin is a fungal peptide toxin critical for mucosal infection. Nature 532, 64-68 (2016).
2. M. Galan-Diez et al., Candida albicans beta-glucan exposure is controlled by the fungal CEK1-mediated mitogen-activated protein kinase pathway that modulates immune responses triggered through dectin-1. Infect. Immun. 78, 1426-1436 (2010).
3. E. Szafranski-Schneider et al., Msb2 shedding protects Candida albicans against antimicrobial peptides. PLoS Pathog 8, e1002501 (2012).
4. I. Leonardi et al., CX3CR1(+) mononuclear phagocytes control immunity to intestinal fungi. Science 359, 232-236 (2018).
5. P. Bacher et al., Human Anti-fungal Th17 Immunity and Pathology Rely on Cross-Reactivity against Candida albicans. Cell176, 1340-1355.e1315 (2019).
6. B. Huertas et al., Serum Antibody Profile during Colonization of the Mouse Gut by Candida albicans: Relevance for Protection during Systemic Infection. J Proteome Res 16, 335-345 (2017).
7. I. Doron et al., Human gut mycobiota tune immunity via CARD9-dependent induction of anti-fungal IgG antibodies. Cell 184, 1017-1031 e1014 (2021).
8. L. Markey et al., Pre-colonization with the commensal fungus Candida albicans reduces murine susceptibility to Clostridium difficile infection. Gut microbes, 1-13 (2018).
9. P. Uppuluri et al., The Hyr1 protein from the fungus Candida albicans is a cross kingdom immunotherapeutic target for Acinetobacter bacterial infection. PLoS Pathog 14, e1007056 (2018).
10. D. Peroumal, S. R. Sahu, P. Kumari, B. G. Utkalaja, N. Acharya, Commensal Fungus Candida albicans Maintains a Long-Term Mutualistic Relationship with the Host To Modulate Gut Microbiota and Metabolism. Microbiol Spectr, e0246222 (2022).
11. I. Doron et al., Mycobiota-induced IgA antibodies regulate fungal commensalism in the gut and are dysregulated in Crohn’s disease. Nat Microbiol 6, 1493-1504 (2021).
12. K. S. Ost et al., Adaptive immunity induces mutualism between commensal eukaryotes. Nature, (2021).