COVID-19: Persiste la pandemia

César Nombela.

Catedrático de Microbiología. Patrono de la Fundación QUAES

La rápida evolución de una pandemia como la Covid, declarada como tal en marzo de 2020, se presta a un seguimiento en tiempo real. El recuento de casos y su gravedad, la mortalidad causada, la aparición de variantes del coronavirus SARS-CoV-2 y sus consecuencias, amén de los procesos de vacunación en todo el mundo, se registran regularmente en múltiples bases de datos fiables[1]. Sin embargo, ello no significa que se pueda precisar con exactitud cuál será la evolución de la pandemia en los próximos tiempos; ni si llegará a convertirse en una endemia más, con el virus afectando de manera similar a como hacen los coronavirus endémicos (OC43, HKU1, 229E y NL63), con los que convivimos desde hace tiempo y que normalmente causan leves afecciones respiratorias estacionales.

Durante casi dos años en este foro, en su etapa “Retos COVID-19”, hemos abordado con detalle todos los aspectos de la pandemia. En la etapa actual, “Retos en Biomedicina”, ofrecemos una actualización de la situación de pandemia, que sigue de plena actualidad.

Persistencia de la pandemia Covid

La pandemia persiste en el mundo aunque con desigual distribución. La última gran onda epidémica global tuvo lugar a primeros de 2022 con la variante Ómicron[2] dominando la escena. Desde entonces, ha sido la capacidad de Ómicron de evolucionar dando lugar a nuevas subvariantes la que ha alimentado la fuente de nuevos contagios. De hecho, también a nivel global, vivimos hoy un nuevo repunte que en España ya cabe calificar como séptima onda epidémica, aunque mucho menos relevante que la de primeros de año. En los últimos días la incidencia acumulada (IA) a 14 días en España ha alcanzado los 1.052 casos por 100.000 habitantes, con alguna comunidad autónoma superando los 2.000. Un crecimiento que se considera desbocado y que debe ser controlado, aunque haya que volver a precauciones ya olvidadas.

La incesante capacidad evolutiva de ómicron ha conducido a la aparición de varios sublinajes; los dos últimos, BA.4 y BA.5, con mayor capacidad de contagio así como capaces de superar más fácilmente las defensas inmunitarias, tanto las generadas por vacunación como por infección padecida o por ambas. Estas variantes parecen menos virulentas, lo que se considera lógicamente positivo. Sin embargo, el incremento de contagios que provocan ha de suponer necesariamente más casos de Covid persistente (ver más adelante) y, además, no cabe excluir el que se originen otros sublinajes del virus que pudieran ser más virulentos.

La base de datos GISAID, que incorpora la secuencia completa de virus SARS-CoV-2 secuenciados en todo el mundo desde el inicio de la pandemia, alberga ya información de más de 11.700.000 secuencias del coronavirus. Nada menos. Son secuencias determinadas en todo el mundo. La pregunta es si de su análisis cabe extraer conclusiones acerca de la aparición de variantes (secuencialmente, alfa, beta, gamma, delta y ómicron), que nos aporten información sobre la futura evolución del virus, así como la forma de coartar el surgimiento de virus más peligrosos. Tales conclusiones no son posibles en estos momentos. Pero, sí que cabe proponer algunas pautas de cómo ha sucedido todo.

Las variantes surgen por mutación genética (también recombinación) que originan nuevas estirpes que puedan ser seleccionadas por su mayor capacidad de contagiar o de superar las defensas inmunitarias[3]. Los cambios mutacionales en los aminoácidos de las posiciones 452 y 486 (L452R y F486V)[4] se consideran especialmente relevantes para estos dos sublinajes BA.4 y BA.5. El virus SARS-CoV-2 no es de los que más mutan, debido a que tiene un sistema de corrección de errores, funcional en la replicación de su ARN; el cálculo es que el virus de la Covid acumula dos mutaciones por mes, la mayor parte irrelevantes para su biología y patogenicidad. No obstante, las mutaciones que afectan a regiones esenciales del gen de proteína S, fundamentalmente el extremo amino-terminal y a la región de fijación al receptor ACE2 de las células del hospedador, son puntos calientes en los que la aparición de cambios genéticos tiene consecuencias importantes, muchas veces para configurar una nueva variante de las que causan preocupación.

Infección crónica de larga duración, oportunidades para la selección de variantes

Los casos de Covid de larga duración son frecuentes, aunque no resultan fáciles de definir[5]. Se han descrito al menos 200 síntomas como propios de la larga duración del síndrome. Incluso la duración es variable, meses o años, además que a veces la afectación crónica reaparece después de remitir. Tampoco hay consenso en relación con la frecuencia de esta forma del síndrome de larga duración, para algunos no es mayor del 15% de los afectados, mientras que otros elevan notablemente esta cifra. La OMS no ha logrado formular una definición de consenso de Covid de larga duración.

En cualquier caso, el análisis de lo que representa la infección crónica[6] aporta más información acerca de la generación de variantes. La aparición de mutaciones que supongan beneficio para el virus, en su capacidad de contagio o de superación de las defensas inmunitarias, será tanto más probable cuanto más larga sea la infección crónica. Se genera así una mayor diversidad viral que posibilita una evolución en múltiples direcciones. A veces una mutación, como la que afecta a la posición E484 (ácido glutámico) de la proteína S (presente en ómicron) previene el bloqueo de los anticuerpos. Otro ejemplo es el de la mutación D796H (de ácido aspártico a histidina), que comprometería la viabilidad del virus mutante, resulta compensada por la deleción “del-69-70”, que significa la pérdida de dos tripletes.

En este ambiente mutacional, con muchas oportunidades de cambio genético en el virus causante de una infección muy prolongada -que se mantiene en diversos órganos y localizaciones del organismo- es precisamente en el que se puede generar una enorme variedad de virus mutantes. Se estima que sólo una mutación de cada millón de las que se producen genera una variante de preocupación. De ahí que importe considerar qué factores son los que determinan esas infecciones crónicas de larga duración. Entre ellos, estarían sobre todo la debilidad del sistema inmunitario por la causa que sea; en el mundo existen unos 40 millones de afectados por VIH crónico muchos de los cuales se habrán infectado con SARS-CoV-2. Ello no obstante, también personas inmunitariamente sanas pueden padecer Covid más prolongado de lo normal, al menos tres semanas, aportando igualmente oportunidades de selección de variantes. Tampoco hay que olvidar que la emergencia de mutantes resistentes a fármacos anti-Covid (Remdesivir, Molnupiravir, Paxlovir) puede suponer una prolongación de la infección.

Perspectivas

Mientras se mantiene la pandemia, con sucesivas ondas epidémicas, sigue siendo importante considerar las herramientas para combatirla y avanzar en su desarrollo. Aparte de la prevención, deberemos seguir prestando atención a las terapias disponibles y a las vacunas. A pesar de los enormes esfuerzos en ensayos clínicos, las terapias aprobadas para diversas indicaciones de Covid no pasan de ocho: dexametasona, bloqueantes del receptor de la interleucina IL-6, anticuerpos monoclonales como casirivimab-imdevimab o sotrovimab, baricitinib y los fármacos anti-SARS-CoV-2 ya referidos Remdesivir, Molnupiravir, Paxlovir. Sucede además que la posibilidad de seguir realizando ensayos clínicos para descubrir nuevos tratamientos se ve notablemente coartada en la actualidad, por la mayor escasez de enfermos que quieran y puedan participar[7].

En cuanto a las vacunas, tras el éxito que supuso disponer de ellas antes de cumplirse el año del descubrimiento del agente etiológico, el momento actual se define por la necesidad de actualizarlas para proteger frente a las variantes. De hecho existen datos de diversas limitaciones, como la baja eficacia de la vacunación de niños de 5 a 11 años en los lugares en que se ha llevado a cabo[8]. La tecnología lo hace posible, se puede por ejemplo incorporar las secuencias de diversas variantes de SARS-CoV-2 en vacunas de ARNm, la gran innovación. Las empresas disponen de esa posibilidad, así como existen vacunas diferentes de carácter antigénico u otras. Las nuevas vacunas pueden resolver mejor el combate contra ómicron y sus sublinajes, incluso prevenir mejor la emergencia de nuevas variantes. El retraso en su introducción resulta difícil de entender

[1] https://gisanddata.maps.arcgis.com/apps/dashboards/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6

[2] Véase nuestro artículo de 4 de Abril https://www.fundacionquaes.org/retos-covid-19/omicron-un-serotipo-con-alta-capacidad-de-evolucion/

[3] Se les ha denominado Variantes de preocupación (VOCs, variants of concern, en la terminología en inglés).

[4] La designación L452R, significa que el aminoácido de posición 452 ha cambiado por la mutación de leucina (L) a arginina (R). F456V supone un cambio de fenilalanina (F) a valina (V)

[5] H. Ledford. How common is long Covid? Why There´s still no answer. Nature 606: 852-853 (2022).

[6] E. Callaway. Chronic Covid: the evolving story. Nature 606: 452-455 (2022).

[7] S.M. Sidik. New Covid drugs face delays as trials grow more difficult. Nature 606: 637 (2022).

[8] S. N. Ladhani. COVID-19 vaccination for children aged 5-11 years. www.thelancet.com Published online June 30, 2022 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)01245-4