El análisis de todo el genoma proporciona evidencia genética de que ACE2 influye en el riesgo de COVID-19 y produce puntajes de riesgo asociados con enfermedades graves

Trabajo: JE Horowith et al. Genome-wide analysis provides genetic evidence that ACE2 influences COVID-19 risk and yields risk scores associated with severe disease. Nat Genet 54,  382–392 (2022).

Evidencia de que ACE2 influye en el riesgo al COVI-19, y rendimiento de los risk scores en la predicción de e.severa.

El Sars Cov2 entra en la célula a través de ACE2 (receptor de la enzima angiotensina) provocando la infección y desarrollo de la enfermedad. Ésta puede ser mas o menos severa, llevar a la hospitalización e incluso al fallecimiento. Hay factores clínicos de riesgo (varón, edad avanzada, etnicidad, obesidad, enf. cardiovascular, y respiratoria), pero también factores genéticos. En un reciente estudio colaborativo de asociación (GWAS) con 50.000 casos y 1.7 millones de controles, se concretaron 13 variantes de riesgo en genes de la via inmune, y de la vía del interferón1. No obstante se necesitan más estudios. En este trabajo el objetivo es identificar nuevos factores de riesgo; validar los factores genéticos previamente descritos, y construir un Genetic Risk Score (GRS) que permita predecir el riesgo de infección y/o de enfermedad severa.

Se realiza un estudio de asociación de casos y controles (GWAS) con >52.000 casos y 700.000 cpntroles procedentes de 4 estudios (USA y Europa) y 5 estudios de ancestros.

De los 52.000 casos, 6911 estaban hospitalizados y 2184 con e.severa. El resto asintomáticos o síntomas benignos. Con ellos se definen 5 grupos en relación al riesgo de infección y e.severa. El GWAS se hizo primero con los ancestros y luego se combinaron los 5.

1)-Una nueva variante. ACE2

El estudio identificó una nueva variante en el cromosoma X que reduce el riesgo de infección , con un OR de 0.6 (0.52-0.69) y está muy cerca del gen ACE2 (Fig2B). No existen diferencias entre ancestros. La variante se asocia mas a varones (OR 0.49 que a mujeres (OR 0.72). No se asocia a factores clínicos. Aunque se asocia con e. severa, no es significativo (posiblemente por el bajo número de casos severos). La frecuencia es baja, 0.2-2%.

-Estudio funcional. La variante es un regulador de la expresión de ACE2 (Fig.3).

Se hacen estudios de RNA en 2035 individuos incluyendo 8 héteros y un homocigoto para estudio de expresión y se observa que el SNP reduce en un 37% la expresión del gen ACE2. Esto se asociaría a la protección que confiere la variante. No se observa hipertensión.

2) Validación de las otras variantes de riesgo.

Se seleccionan 8 SNPs identificados en 3 GWAS previos con mas de 1000 casos y se confirmaron en el nuevo estudio 6 de ellos de los que 4 se asocian a e. severa. En una segunda validación se estudian los SNPs del Consorcio y se validan 2 de ellos que están asociados también a riesgo de e.severa. En total hay 6 SNPs que se asocian a infección y a riesgo de e.severa.

3) Construcción de un predictor GRS.

Las 6 variantes se utilizan para estratificar a la población general en alto, moderado y bajo riesgo de infección, y valorar riesgo de hospitalización y de desarrollar una e.severa, después de ajustar por factores clínicos de riesgo conocidos utilizando los casos y controles de partida.

Un GRS alto (en el top del 10% de la población clasificada como de alto riesgo) presentaría un OR de 1.38 para desarrollar una e. severa en todos los ancestros (Fig.4), con o sin factores clínicos de riesgo.

Este GRS es similar al GRS que se obtiene para predecir el riesgo de hospitalización

Incrementando en el algoritmo el nº de SNPs identificados en otros estudios (12 SNPs mas), se mantiene el GRS.

La predicción de e.severa basada en la edad y sexo, mejora cuando se incorporan los 6 SNPs de riesgo

También mejora la predicción de riesgo basada en los factores clínicos cuando se añaden los SNPs.

Finalmente, si se trabaja con todos los factores (demográficos, edad, sexo, factores clínicos y genéticos), la curva AUC (que establece la sensibilidad y especificidad) sube hasta un 0.8, una cifra muy elevada para estos estudios que indica una buena fiabilidad de la prueba.

Conclusiones

1-Se ha identificado un nuevo factor genético de riesgo asociados a ACE2 que reduce en un 37% el riesgo de infección. Es un posible target terapéutico

2- Se han confirmado 6 variantes asociados a infección y e. severa, procedente de otros estudios de GWAS

3-Se ha desarrollado un GRS con 6 SNPs que mejora la predicción de mal pronóstico de la enfermedad en europeos.

Limitaciones

La tendencia a la e.severa en ACE2 requiere de mayor número de casos severos. La muestra es pequeña

Hay una heterogeneidad fenotípica entre casos y controles de la muestra, y los factores de riesgo. Los estudios de ancestros contestan encuestas mientras que en UKB y USA las muestras eran de hospital